Une étude pilote comparative ouverte sur le voriconazole oral et l’itraconazole pour le traitement à long terme de la paracoccidioïdomycose

Contexte Dans des études antérieures, l’itraconazole s’est révélé être un traitement efficace et était considéré comme le traitement de référence pour les formes cliniques aiguës et chroniques de paracoccidioïdomycose légère à modérée. Une étude pilote a été menée pour étudier l’efficacité, la tolérance et la tolérabilité des Méthodologie Une étude randomisée en ouvert a été menée dans des hôpitaux de soins tertiaires brésiliens. Les patients ont été randomisés selon un ratio de traitement oral par voriconazole ou itraconazole pendant des mois. Les patients recevant ⩾ la dose du médicament à l’étude ont été évalués pour leur innocuité; Patients présentant une paracoccidioïdomycose confirmée ayant terminé ⩾ mois de traitement thérapeutique – Les patients évaluables ont été évalués quant à l’efficacité du traitement. La réponse globale satisfaisante a été évaluée à la fin du traitement.Résultats Cinquante-trois patients ont été évalués pour leur sécurité recevant le voriconazole et ont reçu l’itraconazole. les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents dans le groupe voriconazole ont été une vision anormale, une chromatopsie, des éruptions cutanées et des céphalées; les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents dans le groupe traité par l’itraconazole comprenaient la bradycardie, la diarrhée et les céphalées. Les valeurs de la fonction hépatique étaient légèrement plus élevées chez les patients recevant du voriconazole que chez ceux recevant l’itraconazole; Dans les populations en intention de traiter, le taux de réponse satisfaisant, c.-à-d. réponse globale complète ou partielle, était de% dans le groupe voriconazole et de% dans le groupe itraconazole. le taux chez les patients évaluables par le traitement était de% pour les deux groupes de traitement; aucune rechute n’a été observée après des semaines de suiviConclusions Il s’agit, à notre connaissance, de la première étude à démontrer que le voriconazole est aussi bien toléré et efficace que l’itraconazole pour le traitement à long terme de la paracoccidioïdomycose

La paracoccidioïdomycose, précédemment connue sous le nom de blastomycose sud-américaine, est une mycose systémique subaiguë ou chronique causée par Paracoccidioides brasiliensis, un champignon dimorphique thermiquement L’infection pulmonaire primitive est subclinique dans la plupart des cas et peut rester infectée tout au long de la vie. La plupart des patients développent des symptômes de la maladie des années après l’acquisition de l’infection en raison de la réactivation de la forme chronique des foyers quiescents. Dans les deux formes cliniques, la maladie peut disséminer, impliquant de nombreux organes, en particulier les poumons, la muqueuse oropharyngée, la peau, les ganglions lymphatiques, les glandes surrénales et le SNC Sans traitement, l’évolution naturelle de la maladie est typiquement mortelle chez les patients immunodéprimés, tels que le SIDA peut évoluer vers une maladie disséminée à part entière Paracoccidioidomycosi s est considérée comme la plus importante mycose endémique systémique affectant l’Amérique du Sud La prévalence de cette infection varie selon les régions d’endémicité, et on estime que l’incidence de la paracoccidioïdomycose varie de à des cas par habitant dans les régions où la maladie est endémique Cependant, comme la déclaration de la paracoccidioïdomycose n’est pas obligatoire, il est difficile de déterminer avec précision le nombre de personnes touchées par la maladie Des cas sporadiques signalés aux États-Unis, en Europe et au Japon sont survenus chez des personnes ayant vécu en Amérique latine. régions où la maladie est endémique Par conséquent, la paracoccidioïdomycose doit également être considérée comme une maladie des voyageurs qui ont passé de longues périodes dans des zones d’endémicité L’Itraconazole est considéré comme le traitement standard des formes cliniques légères et modérées de paracoccidioïdomycose, comparé à le kétoconazole, le fluconazole et les sulfamides La durée moyenne de l’itraconazol Le traitement par paracoccidioïdomycose est de mois, mois, selon les critères d’évaluation Les formulations conventionnelles ou lipidiques de l’amphotéricine B sont indiquées pour traiter les cas disséminés sévères chez les patients intolérants à d’autres agents ou présentant des infections réfractaires Indépendamment de sa toxicité, le taux de rechute associé à l’amphotéricine B est généralement plus élevé que celui associé à l’itraconazole% -% des cas Le voriconazole est un antifongique triazolique à spectre étendu disponible dans les formulations orales et intraveineuses Selon les données de sensibilité in vitro, P brasiliensis est hautement sensible au voriconazole, mais ce triazole n’a jamais été évalué dans le traitement clinique de la paracoccidioïdomycose . Une étude pilote a été menée pour étudier l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité du voriconazole dans le traitement à long terme des paracoccidioïdomycoses aiguës ou chroniques. l’itraconazole comme traitement de contrôle

Méthodes

Les patients sortis de l’hôpital pendant le traitement ont reçu un traitement d’étude d’une durée minimum de deux semaines. Les patients devaient retourner toutes les bouteilles ou tous les blisters. Évaluations Avant la randomisation, chaque patient a été catégorisé comme souffrant de paracoccidioïdomycose aiguë ou chronique, et la date d’apparition des symptômes et les détails du traitement antérieur avec tout médicament actif contre P brasiliensis ont été enregistrés. résultats de culture positifs ou confirmation histopathologique du diagnostic ont été examinés, et les isolats ont été testés pour un test de sensibilité antifongique in vitro dans un laboratoire central. Les suspensions d’inoculum de stock ont ​​été préparées selon le document MA , avec certaines modifications. coeur infusio Agar Remel pendant des jours, avec des tailles d’inoculums de test final allant de × CFU / mL à × CFU / mL Des dilutions de médicaments ont été préparées × la concentration finale dans le diméthylsulfoxyde pour le voriconazole, l’itraconazole et l’amphotéricine B ou l’eau stérile pour le fluconazole milieu RPMI-standard pour produire des concentrations de médicament -froid de – μg / mL pour le fluconazole et – μg / mL pour les autres agents Chaque puits de microdilution contenant μL des concentrations de médicaments multiples a été inoculé avec μL de la suspension diluée d’inoculum le volume final Les CMI ont été définies comme étant les concentrations les plus faibles qui présentaient soit% pour les triazoles soit% pour l’inhibition de la croissance de l’amphotéricine B, comparativement au puits témoin, et ont été enregistrées par examen visuel les jours suivants. et les isolats de contrôle de qualité ont été testés de la même manière. Une radiographie thoracique a été nécessaire pour tous les patients, et une tomodensitométrie a également été réalisée si elle était cliniquement indiquée. des exemples ont été obtenus pour des tests de sécurité en laboratoire; ces échantillons ont été testés pour les anticorps anti-paracoccidioïdomycose par une méthode de double immunodiffusion Les signes cliniques et les symptômes d’infection fongique, ainsi que l’évaluation mycologique et radiologique de la réponse si cliniquement appropriée, ont été enregistrés à des semaines,,,,, et fin du traitement EOT L’évaluation finale du traitement réceptif est survenue à EOT ou à la semaine, selon la première éventualité. Les signes ou symptômes de paracoccidioïdomycose ont été catégorisés en grade,,, ou aucun, léger, modéré, grave ou potentiellement mortel. la réponse au traitement, qui comprenait des réponses cliniques, radiologiques, mycologiques et sérologiques, selon le cas, a été évaluée à des semaines et, et, pour les patients qui ont reçu & gt; En comparaison avec les résultats de base, la réponse globale a été classée comme maladie complète, partielle, stable, ou échec, comme décrit ailleurs Dans la présente étude, les réponses globales complètes ou partielles ont été classées comme satisfaisantes et stables. Les réponses globales ont été classées comme insatisfaisantes. Pour les patients avec une réponse globale complète ou partielle ou une maladie stable à EOT, des évaluations de suivi ont été effectuées des semaines après EOT. La réponse de suivi a été comparée aux résultats à EOT et catégorisée comme Des anomalies graves des valeurs de LFT ou des concentrations sériques de créatinine excédant des valeurs prédéterminées justifient le retrait du traitement du patient Tous les patients qui ont arrêté le traitement d’étude randomisé initial avant la semaine ont été suivis à la semaine, peu importe le changement Les évaluations EOT ont été réalisées au moment de l’arrêt du traitement à l’étude randomisée initiale, et la raison de l’abandon a été enregistrée. Évaluation des risques Événements indésirables, changements cliniquement significatifs dans les résultats de l’examen physique et résultats anormaux des tests, par ex. un changement dans la posologie du traitement à l’étude ou l’arrêt du traitement ont été enregistrés tout au long de l’étude en raison de la durée anticipée de la thérapie & gt; L’objectif supplémentaire de cette étude était de collecter des données relatives à la tolérabilité et à l’innocuité à long terme du voriconazole, en mettant particulièrement l’accent sur les EI affectant les yeux. Les détails des analyses effectuées et les résultats de ces investigations seront signalés séparément. une détermination statistique formelle de la taille de l’échantillon a été réalisée, car il s’agissait d’une étude pilote. Un échantillon de patients ayant reçu du voriconazole et dont l’itraconazole a été administré a été jugé adéquat pour permettre l’évaluation clinique et la comparaison des patients colonisés par ce pathogène rare. retiré de l’étude avant de terminer les mois de médicaments d’étude ont été remplacés

Résultats

Patients Cinquante-neuf patients ont été dépistés, ont été randomisés pour recevoir le voriconazole et ont reçu de l’itraconazole. Dans le groupe voriconazole, il y avait des patients de sexe masculin et une patiente de sexe féminin avec un âge moyen. patient, avec un âge moyen des années Tous sauf patients avaient une paracoccidioïdomycose chronique; le patient restant, un homme du groupe itraconazole, a reçu un diagnostic de maladie aiguë. La durée médiane entre le premier diagnostic de maladie et le début du traitement était de plusieurs années chez les patients du groupe voriconazole et de les patients qui n’ont pas reçu le médicament à l’étude avaient des caractéristiques démographiques similaires à celles des groupes de traitement. Acholoridria n’a pas été cliniquement détecté dans les deux groupes

Caractéristiques principales des patients recevant des études pharmacothérapeutiques Tous les patients randomisés dans le groupe voriconazole ont reçu une dose initiale de ⩾ de médicament à l’étude et ont été inclus dans les populations en intention de traiter et en sécurité Cinq patients voriconazole reçu n’ont pas été inclus dans la population évaluable par traitement; n’ont pas reçu de diagnostic confirmé de paracoccidioïdomycose au début de l’étude, sont décédés après des semaines de traitement sans signe de maladie à l’autopsie et ont été retirés du traitement en raison d’une augmentation des valeurs de LFT Tous les patients randomisés pour recevoir l’itraconazole ont été inclus dans l’intention de traiter et populations de sécurité Un patient ayant reçu de l’itraconazole a été exclu de la population évaluable par traitement; Symptômes et signes cliniques La plainte la plus fréquente chez les patients atteints de paracoccidioïdomycose documentée était la perte de poids, suivie de la toux et de la dyspnée. Les lésions oropharyngées étaient le signe le plus commun à l’examen physique. suivi d’une lymphadénopathie, d’une dysphonie et de lésions cutanées. Une hépatomégalie a été notée chez% des patients; aucun n’a été trouvé pour avoir une table de splénomégalie

DiapositiveTailleTélécharger Diapositives et signes chez les patients atteints de paracoccidioïdomycose traités avec le voriconazole ou l’itraconazoleTable View largeTélécharger les diapositives et les signes chez les patients atteints de paracoccidioïdomycose traités par le voriconazole ou l’itraconazoleSites d’infection Tous les patients ont eu une atteinte pulmonaire, les radiographies thoraciques concordant avec la paracoccidioïdomycose. le site d’infection le plus fréquent était la muqueuse buccale, avec atteinte oropharyngée chez% des patients ou atteinte du larynx% Autres sites d’infection inclus les ganglions lymphatiques en% des patients et de la peau% Il y avait un cas d’atteinte pulmonaire et du SNC preuve histologique de P brasiliensis dans un échantillon de biopsie En outre,% patients ont eu un résultat d’un montage humide d’un crachat, un lavage bronchoalvéolaire, ou un échantillon de membrane muqueuse qui était positif pour P brasiliensis Neuf patients avaient des résultats de culture positifs au départ; les isolats de ces patients ont été repiqués pour des tests de sensibilité. Les résultats des tests de sensibilité étaient les suivants: voriconazole, ⩽ μg / mL à μg / mL; itraconazole, ⩽ μg / mL à μg / mL; fluconazole, – μg / mL; et amphotéricine B, – table μg / mL

Tableau View largeDownload slideRésultats des tests de sensibilité antifongique pour Paracoccidioides brasiliensisTable View largeTélécharger slideRésultats des tests de sensibilité antifongique pour Paracoccidioides brasiliensisDurée du traitement La durée médiane de traitement dans la population évaluable pour la sécurité était de plusieurs jours, – jours pour les patients traités par voriconazole et jours, – jours pour les patients traités avec l’itraconazole Le pourcentage de patients qui ont reçu & gt; jours de traitement était de% dans le groupe voriconazole et de% dans le groupe itraconazole. Sécurité et tolérabilité Le pourcentage d’EI liés au traitement était plus élevé dans le groupe voriconazole que dans le groupe itraconazole% vs%; P & lt; La fréquence des EI apparaissant dans le traitement est indiquée dans le tableau Les EI les plus fréquemment associés au traitement étaient la vision anormale, la chromatopsie, les éruptions cutanées et les céphalées dans le groupe voriconazole et la bradycardie et les céphalées dans le groupe itraconazole. Les effets indésirables graves ont été rapportés chez les patients du groupe traité par l’itraconazole. Trois de ces EI ont présenté des douleurs, des hallucinations visuelles et une augmentation de la LFT rapportée dans le groupe voriconazole et des palpitations rapportées dans le groupe itraconazole. Seize patients recevant du voriconazole ont signalé ⩾ un AE visuel lié au traitement, mais aucun d’entre eux ne nécessitait une réduction de dose ou l’arrêt du traitement. Aucun effet indésirable visuel n’a été considéré comme grave ou grave. et aucun n’a conduit à une réduction de la dose ou d iscontinuation Tous les détails des données de sécurité visuelle à long terme recueillies au cours de cette étude seront présentés ailleurs

Vue de la table largeTéléchargement de diapositives Événements indésirables liés au traitement signalés par & gt; patients dans l’un ou l’autre groupe de traitementTable View largeTélécharger la diapositive Effets indésirables liés au traitement rapportés par & gt; Les patients des deux groupes traités par le voriconazole et ceux qui ont reçu l’itraconazole ont rapporté des éruptions cutanées liées au traitement, mais aucune de ces éruptions n’a nécessité de réduction ni d’arrêt du traitement, et toutes ont été résolues de manière satisfaisante. Les deux patients ayant reçu le voriconazole ont été retirés du traitement, comme l’exige le protocole, en raison de l’augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline liés au médicament et des valeurs de LFT alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, et Niveaux de γ-glutamyl transférase La fréquence des anomalies LFT était légèrement plus élevée chez les patients recevant le voriconazole que chez les patients recevant l’itraconazole, bien que les changements médians par rapport au départ soient similaires dans les deux groupes et faibles pour la plupart des paramètres de laboratoire. Le patient est décédé après des jours de traitement avec le voriconazole à cause d’un anévrisme de l’aorte, mais n’avait pas de signe de paracoccidioïdomycose à l’autopsie Quarante-sept patients ont été décédés dans le groupe voriconazole et% dans le groupe voriconazole. parmi ceux qui ont reçu du voriconazole et qui ont reçu l’itraconazole et qui ont reçu un diagnostic confirmé de paracoccidioïdomycose ont reçu ⩾ mois de traitement en cours d’étude et ont été inclus dans la population évaluable par traitement Le taux de réponse satisfaisante dans cette population était de% Parmi les patients qui ont eu une réponse complète à l’EOT dans l’un ou l’autre groupe de traitement après des semaines de suivi Un patient, un homme du Sud du Brésil souffrant à la fois de paracoccidioïdomycose pulmonaire et du SNC, a particulièrement bien répondu au traitement par le voriconazole. perte, dyspnée, et un mal de tête associé à vo miction et vertiges Une tomodensitométrie thoracique a montré des infiltrats étendus avec apparence de verre dépoli de fibrose; une tomodensitométrie cérébrale a révélé des lésions intraparenchymateuses avec œdème environnant. Le plus grand diamètre de la lésion, cm, était dans le lobe frontal droit; les autres étaient dans les lobes temporaux, pariétaux et cérébelleux droits. L’examen fibroscopique d’un échantillon de lavage broncho-alvéolaire a révélé P brasiliensis, et le patient a commencé le traitement par voriconazole mg par voie orale deux fois par jour pendant la journée, suivi de mg par voie orale deux fois par jour traitement, avec une amélioration clinique et radiologique significative; une deuxième tomodensitométrie de la tête a montré une amélioration marquée, avec une diminution à la fois de l’œdème et de l’amélioration du contraste

Figure Vue largeTélécharger les CTs de tête de tête pour un patient avec paracoccidioïdomycose du SNC A, Tête CT à la ligne de base, montrant un diamètre de la lésion hypodense hétérogène et expansive, cm, avec l’oedème environnant dans le lobe frontal droit Notez que la corne frontale du ventricule latéral droit est déformée par compression B, Tête CT pour le même patient après des mois de traitement avec voriconazole, avec amélioration significative de toutes les lésions et disparition de la réaction d’oedème et compression ventriculaireFigure Voir grandTélécharger scanTêtes CT pour un patient atteint de paracoccidioïdomycose A du SNC, Tête CT au départ, montrant une hétérogénéité et le diamètre de la lésion hypodense expansive, cm, avec œdème entourant dans le lobe frontal droit Notez que la corne frontale du ventricule latéral droit est déformée par la compression B, la tête CT pour le même patient après des mois de traitement avec voriconazole, avec une amélioration significative de tous lésions et disparition de la réaction d’oedème et de la compression ventriculaireRa La réponse radiologique a été évaluée chez des patients atteints de paracoccidioïdomycose. Chez les patients% du groupe voriconazole, la réponse radiologique a été considérée comme terminée, et chez le patient%, la réponse radiologique a été considérée comme partielle alors que les patients du groupe itraconazole réponses radiologiques complètes Un exemple de réponse radiologique complète chez un patient traité par le voriconazole avec une paracoccidioïdomycose chronique

Figure Vue largeDownload slideRéaction radiologique complète chez un patient atteint de paracoccidioïdomycose chronique traité par le voriconazole Une amélioration progressive des images radiologiques pulmonaires est clairement observée pendant le traitement et un schéma de stabilisation de suivi est obtenu EOT, fin du traitementFigure View largeTélécharger la diapositiveRéaction radiologique complète chez un patient atteint de paracoccidioïdomycose chronique traité par le voriconazole. Une amélioration progressive des images radiologiques pulmonaires est clairement observée pendant le traitement, et un schéma de stabilisation de suivi est réalisé EOT, fin du traitement. Réponse immunologique. Titres d’anticorps anti-P brasiliensis au départ et au début. EOT étaient disponibles pour les patients dans la population évaluable par traitement Douze patients% dans le groupe voriconazole et les patients% dans le groupe de traitement à l’itraconazole avaient un titre indétectable ou une diminution d’au moins des dilutions de base à EOT

Discussion

P brasiliensis diffère des autres champignons pathogènes, car c’est un organisme très sensible lorsqu’il est exposé à des médicaments antifongiques; Même les sulfamides peuvent inhiber sa croissance Un grand arsenal thérapeutique est disponible pour les patients atteints de paracoccidioïdomycose Plusieurs classes de médicaments antimycosiques ont été utilisées dans le traitement de la paracoccidioïdomycose, notamment les sulfamides sulfadiazine, sulfadoxine, sulfaméthoxypyridazine, cotrimazine et triméthoprime-sulfaméthoxazole, amphotéricine B, azoles kétoconazole, itraconazole, et fluconazole, et terbinafine [,,,] Itraconazole est considéré comme le traitement de première ligne pour les patients atteints de formes légères à modérées de paracoccidioïdomycose [,,] Cette recommandation est basée sur les résultats d’une étude non comparative de patients, dont la plupart avaient une maladie multifocale et qui recevaient de l’itraconazole en mg / j pendant une durée moyenne de plusieurs mois. Un système de score indiquait une réponse favorable chez les patients% Dans une étude randomisée, l’itraconazole était non inférieur à la sulfadiazine et au kétoconazole pour les patients atteints de paracoccidioïdomycose modérée, ; Bien que les données publiées issues d’études contrôlées avec des critères d’évaluation clairs soient limitées, l’itraconazole a été suggéré comme une option thérapeutique qui permettrait de contrôler les cas légers et modérément sévères. Dans les études non randomisées, l’itraconazole a été prescrit à la dose journalière de – mg, mais des résultats controversés ont été décrits concernant la récidive. Le taux de récidive peut varier de% à% après le traitement par les sulfamides. une médiane de mois, en fonction des comorbidités, telles que l’alcoolisme et le SIDA, ainsi que de la dose d’itraconazole mg / jour vs mg / jour [,,] L’efficacité du voriconazole pour le traitement de la paracoccidioïdomycose a été démontrée dans cette étude. compatible avec la forte sensibilité in vitro de P brasiliensis au voriconazole Il n’y avait pas de différence En outre, la proportion de patients ayant une réponse sérologique favorable au traitement était plus élevée dans le groupe voriconazole que dans le groupe itraconazole. L’implication de P brasiliensis dans le SNC a été décrit fréquemment Les patients atteints de paracoccidioïdomycose du SNC diagnostiqués et traités précocement ont une issue favorable Bien que l’itraconazole ait été utilisé avec succès pour traiter la neuroparacoccidioïdomycose, la faible pénétration de cet agent dans le SNC peut limiter son utilisation dans de tels cas Triméthoprime -sulfaméthoxazole a également été rapporté pour être efficace pour le traitement de la paracoccidioïdomycose du SNC, mais la durée du traitement requis peut être jusqu’à des années Notre étude comprenait un patient souffrant de paracoccidioïdomycose du SNC qui ont répondu avec succès après l’année de traitement au voriconazole En fait, le voriconazole pénètre bien le SNC et a été succe Bien que l’itraconazole et le voriconazole aient tous deux été bien tolérés pendant la durée relativement longue de l’étude, un nombre légèrement plus élevé d’EI ont été signalés chez des patients traités par le voriconazole. Cependant, ces effets indésirables étaient légers et inclus principalement. troubles visuels transitoires et réactions cutanées Le profil AE du voriconazole était similaire à celui décrit précédemment Les patients atteints de paracoccidioïdomycose sévère peuvent nécessiter un traitement intraveineux initial, et l’amphotéricine B est considérée comme le médicament de choix Sur la base des résultats de cette étude, le voriconazole également disponible en formulation intraveineuse doit être évalué comme alternative à l’amphotéricine B pour le traitement initial de la paracoccidioïdomycose sévère, notamment en considérant le taux de rechute et la toxicité associée au désoxycholate d’amphotéricine B Bien que les formulations à base de lipides soient mieux tolérées que l’amphotéricine B classique, ils ont b En résumé, les résultats de cette étude multicentrique comparative révèlent que le voriconazole est aussi efficace que l’itraconazole pour le traitement de la paracoccidioïdomycose. La disponibilité des formulations orales et intraveineuses offre de nouvelles options de traitement pour les cas légers à sévères. de paracoccidioïdomycose Bien que l’itraconazole reste le traitement de prédilection pour la paracoccidioïdomycose, le voriconazole a généralement été bien toléré dans le traitement à long terme de la paracoccidioïdomycose et constitue un agent prometteur. L’efficacité relative du voriconazole à l’itraconazole serait évaluée de façon appropriée dans une étude

Remerciements

Soutien financier Préparation de PfizerManuscript Le soutien financier a été fourni par le Dr A Brown PAREXEL et financé par les conflits d’intérêts PfizerPotential FQT a reçu des subventions de recherche de Fujisawa / Astellas, Janssen, Merck, Pfizer et Schering-Plough et est membre du bureau des conférenciers pour Pfizer LG a reçu un financement de recherche de Pfizer HS et JG sont des employés de Pfizer AEI a reçu un financement de recherche de Pfizer MSY a reçu un financement de recherche de Fujisawa / Astellas, Schering Plough et Pfizer