Traitement par Immunoglobuline Intraveineuse Réussie dans les Cas de Syndrome de Fatigue Chronique Associée au Parvovirus B

Trois cas de syndrome de fatigue chronique SFC qui ont suivi l’infection aiguë par le parvovirus B ont été traités au cours d’une journée d’immunoglobuline intraveineuse IVIG; mg / kg par jour, le seul traitement spécifique de l’infection par le parvovirus B Nous avons examiné l’influence du traitement par IgIV sur la production de cytokines et de chimiokines chez les personnes atteintes de SFC à cause du parvovirus B L’administration d’IgIV a entraîné l’élimination de la virémie. et l’amélioration de la capacité physique et fonctionnelle chez tous les patients, ainsi que la résolution de la dérégulation des cytokines

Syndrome de fatigue chronique Le syndrome de fatigue chronique se caractérise par une fatigue débilitante sévère qui persiste pendant ⩾ mois et s’accompagne de ⩾ des symptômes suivants: altération de la mémoire ou de la concentration, mal de gorge, tendres ganglions lymphatiques cervicaux ou axillaires, douleurs musculaires, douleurs multijoints, nouveaux maux de tête, non réadaptation Le sommeil et le malaise post-opératoire Bien que les causes et les facteurs de risque du SFC ne soient pas bien définis, des études épidémiologiques révèlent que les maladies pseudo-invasives évoquant des épisodes infectieux précèdent l’apparition dans la majorité des cas. déclencheur infectieux, tel que la persistance d’un agent infectieux ou autre stimulus immunitaire, peut conduire à une activation chronique du système immunitaire avec régulation anormale de la production de cytokines Le dérèglement résultant dans les voies cytokines peut contribuer directement ou indirectement au complexe symptomatique associé à ce troubleNous avons déjà montré que le parvovirus symptomatique aigu B l’infection est associée à une production élevée de TNF-α et d’IFN-γ circulant et à une classe d’antigènes leucocytaires et à des allèles spécifiques, et elle peut être suivie par le développement de CFS On croit que l’infection persistante par parvovirus B une déficience de la réponse immunitaire humorale à ce virus Les immunoglobulines intraveineuses administrées par immunoglobulines intraveineuses se sont révélées efficaces pour l’aplasie pure des globules rouges associée au parvovirus B chez les personnes immunodéprimées ainsi que pour plusieurs autres manifestations cliniques associées au parvovirus B persistant. Le but de cette étude était de déterminer si la thérapie par IgIV pouvait améliorer les symptômes cliniques et inverser le dérèglement documenté dans la production de cytokines dans les cas de rapports de CFSCase associés au parvovirus B Les patients sont numérotés, et, comme indiqué ailleurs Patient, comme décrit ailleurs , était une femme blanche d’un an qui p initialement souffre d’une maladie caractérisée par de la fièvre, une éruption cutanée, une polyarthralgie et de la fatigue coïncidant avec une éclosion d’infection à parvovirus B à l’école fréquentée par ses enfants. Après un mois de symptômes, elle a été testée en mars. IgM anti-parvovirus B Cette patiente a également signalé une détérioration de la mémoire et de la concentration, des maux de gorge, des douleurs musculaires douloureuses, de nouveaux maux de tête, de la difficulté à dormir, un sommeil réparateur, un malaise post-opératoire et une vision floue. Depuis l’apparition de l’infection aiguë au parvovirus B, elle a souffert de douleurs abdominales persistantes et de diarrhée non diagnostiquée malgré des examens approfondis, y compris une coloscopie, et elle a été traitée avec de la carbamazépine. et l’imipramine. Bien qu’elle ait été en mesure de continuer à travailler, sa maladie nécessitait de fréquentes absences du travail, et éventuellement En outre, sa vie sociale a également été considérablement réduite par cette maladie. Elle a été traitée avec une physiothérapie qui lui a procuré un bénéfice minime. Elle a donc été référée pour une évaluation rhumatologique après une maladie d’un mois. Le tableau suivant résume les antécédents, les examens et les examens de laboratoire effectués immédiatement avant le début du traitement par IgIV. À ce moment, la patiente avait des antécédents de fatigue, d’arthralgie et d’autres symptômes depuis un mois. Aucun signe de synovite Elle avait des douleurs à la rotation externe de la hanche gauche et des points sensibles étaient présents. Les résultats des examens sanguins de routine, y compris une numération globulaire complète, détermination des niveaux d’urée et d’électrolytes, tests de la fonction hépatique et détermination de la taux de sédimentation érythrocytaire ESR, étaient normaux Le patient a été trouvé positif pour l’ADN du parvovirus B sérique, sérum anti-par vovirus B VP / IgG et anti-parvovirus B NS IgG, et le facteur rhumatoïde RF, et elle a été jugée négative pour l’ADN du parvovirus B leucocyte et l’anticorps antinucléaire ANA Les résultats du test de Schirmer étaient normaux Les résultats de radiographie squelettique étaient normaux

Depuis le début de cette maladie, il était en très bonne santé avant le développement de cette maladie. Au cours des années suivantes, il a ressenti une douleur articulaire aux hanches, genoux, chevilles, poignets et articulations métacarpiennes. Il y avait aussi un gonflement intermittent La fatigue avait augmenté depuis l’infection aiguë au parvovirus B jusqu’à ce qu’il lui soit nécessaire de dormir plusieurs heures durant la journée. Bien qu’il ait pu continuer son travail de vendeur, ses activités sociales étaient sévèrement restreintes. Il signalait également une détérioration de la mémoire concentration, douleurs musculaires douloureuses, nouveaux maux de tête, difficulté à dormir, sommeil non réparateur, malaise post-opératoire et tendance à la sueur accrue. Il a été référé pour une évaluation rhumatologique après une maladie d’un mois. La thérapie par IgIV est résumée dans le tableau Lors de l’examen, le patient était rouge et somnolent, sans e Les résultats des examens sanguins de routine, y compris une numération globulaire complète, la détermination des taux d’urée et d’électrolytes, des tests de la fonction hépatique et la détermination de l’ESR, étaient normaux. Les investigations sérologiques ont révélé que le patient était atteint de synovite. positif pour l’ADN du parvovirus B sérique, mais négatif pour l’ADN du parvovirus B leucocytaire, sérum anti-parvovirus B VP / IgG, anti-parvovirus B NS IgG, RF et ANA En Janvier, le patient a été admis à l’hôpital pour un cours d’IVIG Sandoglobuline à la dose de mg / kg par jour Le jour de ce traitement, il a développé une céphalée sévère qui a duré h, et, le jour, ses douleurs articulaires ont commencé à s’améliorer. Cette amélioration s’est poursuivie au cours des semaines suivantes. L’arthrite était un peu plus lente à résoudre, mais une amélioration marquée est survenue quelques mois après le traitement. À ce moment-là, ses hanches, ses genoux et ses chevilles étaient pratiquement sans douleur. Jusqu’à ce qu’il atteigne un rétablissement complet Ce traitement a permis à l’homme de participer à nouveau à des activités familiales et sociales impossibles pendant sa maladie. En particulier, il pouvait marcher sur des surfaces planes sans bâton. Au cours de cette période, des échantillons sériques de sérum ont été testés à intervalles de plusieurs mois à partir du début de la maladie. Les échantillons de sérum ont été testés pour les anti-parvovirus B VP IgM, par ELISA Biotrin. ; anti-parvovirus B VP / IgG, par Western blot test Mikrogen; anti-parvovirus B NS IgG, par Western blot Mikrogen; RF, par agglutination de particules de latex Fujirebio; et ANA, par immunofluorescence indirecte PCR nichée pour la détection de l’ADN du parvovirus B a été réalisée avec des extraits d’ADN de sérum, comme décrit ailleurs Nous avons précédemment montré la sensibilité de ce test à être – copies du génome échantillons de sérum Ils ont été mesurés en double à l’aide du système Bioplex Protein Array Bio-Rad, selon les instructions du fabricant. Il s’agit d’un nouveau dosage cytométrique en flux utilisant des anticorps monoclonaux spécifiques liés à des microsphères incorporant des proportions distinctes de colorants fluorescents Le test est capable de quantifier plusieurs médiateurs dans un seul échantillon. Notre test a été personnalisé pour détecter et quantifier IL-β, IL-, IL-, IL-, IL-, IL-, IL-, IL-, TNF-α IFN-γ, facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages GM-CSF et protéine MCP-macrophage chimioattractant ont été inclus dans ce test selon les connaissances actuelles de ceux qui sont régulés à la hausse durant l’infection par le parvovirus B ion et ceux qui peuvent être impliqués sur la base de la connaissance actuelle de la pathogenèse de l’infection par le parvovirus B. La limite de détection pour ces tests est & lt; Pour normaliser ce système de test des cytokines, nous avons déterminé les niveaux de cytokine chez les personnes en bonne santé. Résultats Les taux moyens de cytokines chez les personnes en bonne santé étaient les suivants: IL-β, pg / mL; IL-, pg / ml; IL-, pg / ml; IL-, pg / ml; IL-, pg / ml, – pg / ml; IL-, pg / ml; IL-, pg / ml; IL-, pg / ml; IFN-y, pg / ml; TNF-a, pg / ml, pg / ml; GM-CSF, gamme de pg / ml, -; et MCP-, pg / mL, – pg / mLDans tous les cas, les échantillons de sérum contenaient de l’ADN du parvovirus B qui a diminué à moins de la limite de détection par notre test de PCR nichée après les traitements par IgIV. une infection aiguë typique au parvovirus B coïncide avec un résultat de test positif pour les patients sériques IgM anti-parvovirus B et les réponses IgG montées au parvovirus B; cependant, le patient n’a pas changé de classe et a été testé négatif pour les anticorps IgG anti-parvovirus B jusqu’à ce qu’il soit traité par IgIV. Chez ce patient, des anticorps IgG spécifiques ont été détectés pour la première fois après la fin du traitement par IgIV.

Figure Vue largeDownload cours du patient atteint d’un syndrome de fatigue chronique associé au parvovirus B, SCF indiquant la durée des symptômes cliniques, le taux sérique d’ADN viral ○ et les taux sériques de cytokines IL- [x], TNF-α [•], IFN-γ [ ▿], et la protéine chimioattractive macrophage [MCP-; ▪] avant et après l’administration intraveineuse d’immunoglobulines IVIGFigure View largeTélécharger le cours du patient atteint de parvovirus B associé au syndrome de fatigue chronique CFS indiquant la durée des symptômes cliniques, le taux sérique d’ADN viral ○ et les taux de cytokines sériques IL- [x], TNF -α [•], IFN-γ [▿] et la protéine chimioattractive des macrophages [MCP-; ▪] avant et après l’administration intraveineuse d’immunoglobulines IVIG

IFN-y [▿] et la protéine chimioattractive macrophage [MCP-; ▪] avant et après l’administration intraveineuse d’immunoglobulines IVIGFigure View largeTélécharger le cours du patient atteint de parvovirus B associé au syndrome de fatigue chronique CFS indiquant la durée des symptômes cliniques, le taux sérique d’ADN viral ○ et les taux de cytokines sériques IL- , IL- [*], IL- [x], TNF-α [•], IFN-γ [▿] et la protéine chimioattractive des macrophages [MCP-; ▪] avant et après l’administration intraveineuse d’immunoglobulines IVIG Bien que de nombreuses cytokines aient été quantifiées, seules celles qui étaient significativement élevées au-dessus des niveaux normaux sont discutées et incluses dans les figures – Avant l’instauration du traitement par IgIV, tous les patients présentaient des taux élevés de MCP et de TNF-α Après un traitement par IgIV, les taux de MCP et de TNF-α ont diminué et étaient systématiquement inférieurs à la limite de détection pour le système de réseau de protéines Bioplex dans les mois suivant le traitement par IgIV chez les patients et; cependant, la diminution était un peu plus lente chez les patients patients et avait des augmentations intermittentes des niveaux d’IFN-γ et d’IL- pendant la phase de la maladie, qui diminuaient aux niveaux de base après l’introduction du traitement IVIG patient avait un profil de cytokine légèrement différent, avec Concentration d’IL- avant l’administration d’IgIV, qui culminait quelques semaines après et revenait lentement à la valeur de départ. La diminution de la concentration d’IL- après l’administration d’IgIV était similaire à celle observée pour le TNF-α et le MCP-A. Une diminution importante des données sur les cytokines était que les réponses spécifiques à l’antigène n’étaient pas évaluées et que les valeurs sériques ne reflétaient pas de façon précise la concentration de cytokine dans le sang. Compartiment lymphoïde secondaire D’autres études seront nécessaires pour résoudre ces problèmes. Le traitement de l’IVIG a conduit à une amélioration significative. n des symptômes et des résultats fonctionnels chez les patients atteints de SFC associé au parvovirus Nous avons émis l’hypothèse qu’une thérapie IgIV serait efficace dans cette population de patients pour les raisons suivantes: l’anticorps IgG prévient l’infection in vitro des cellules progénitrices érythroïdes par le parvovirus B , et des études volontaires ont montré être protectrice Les personnes atteintes d’une infection persistante à parvovirus présentent un défaut spécifique d’immunité humorale à ce virus Parce que le parvovirus est une infection fréquente dans la population, avec une séroprévalence de% -% chez les donneurs de sang. neutraliser les anticorps Enfin, l’immunoglobulines intraveineuses (IVG) est efficace contre d’autres syndromes cliniques associés à une infection persistante à parvovirus, tels que l’aplasie pure des globules rouges chez des personnes immunodéprimées et dans des cas sporadiques d’arthrite , anémie fœtale , méningo-encéphalite , et SCF Nous avons déjà montré que le SCF associé au parvovirus était associé à augmentation des taux circulants de TNF-α et d’IFN-γ Dans cette étude, tous les patients présentaient une élévation persistante des taux de TNF-α et de MCP qui revenaient aux valeurs initiales après administration d’IgIV. Chez un individu, des IgG spécifiques du parvovirus ont été détectées pour la première fois après l’administration d’un traitement par IgIV. Ceci a été associé à une augmentation isolée des taux de IL et IL-, cytokines qui sont connues pour être importantes dans la commutation de classe d’immunoglobulines Il a été suggéré que IL- peut protéger contre les symptômes chroniques après une infection aiguë par parvovirus et peut prévenir l’infection par le parvovirus B du fœtus humain Des études futures sont nécessaires pour déterminer si une infection persistante à parvovirus est associée à un défaut spécifique de l’antigène. et si de telles anomalies peuvent être corrigées par la thérapie IVIG, IVIV a été utilisé pour traiter le SFC idiopathique, et des essais individuels ont montré des bénéfices [- ] Cependant, certains essais ne montrent pas de bénéfice clinique , et une méta-analyse de tous les essais contrôlés randomisés de la thérapie IVIG pour SCF idiopathique n’a pas pu déterminer si ce traitement avait un avantage net Une raison possible pour les résultats contradictoires des essais individuels peuvent résider dans l’hétérogénéité de la population de patients atteints de SFC; Il est possible que certaines personnes atteintes du SFC idiopathique présentent des maladies virales persistantes similaires au parvovirus qui répondent aux IgIV. Cependant, une autre possibilité est l’hétérogénéité des préparations d’IgIV. Néanmoins, un objectif pour les études futures est de déterminer quelle proportion de patients atteints de SIF idiopathique En conclusion, l’IVIG semble être un traitement prometteur pour le SFC associé au parvovirus. Il conduit à une amélioration significative des symptômes et des résultats fonctionnels et à la clairance de la virémie persistante. Nos résultats soutiennent l’utilisation de cette thérapie dans le SFC associé au parvovirus

Remerciements

Nous remercions Alex Liversage de Bio-Rad, Hemel Hempstead, Royaume-Uni, pour son aide dans le dépistage des cytokines, et David Tyrrell, pour ses commentaires utiles sur l’article de manuscript