Risque de développer des maladies spécifiques définissant le SIDA chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C avec ou sans cirrhose du foie

Contexte Il existe peu de données sur le risque de maladies opportunistes chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C ou non. Nous avons évalué la corrélation entre l’apparition de différentes maladies liées au sida et l’infection chronique par le VHC ou la cirrhose hépatique liée au VHC. Les sujets ont été stratifiés en groupes: patients sans co-infection par le VHC et avec des taux d’aminotransférase persistants et des patients avec co-infection au VHC. Les patients co-infectés par le VHC ont été stratifiés selon le diagnostic de cirrhose du foie. calculé comme le nombre d’événements par personne-années de suivi Les taux dans les groupes ont été comparés à l’aide d’un modèle de régression de Poisson ajusté pour les facteurs de confusion potentiels. Résultats Nous avons observé un total de DJA parmi les patients pour la co-infection par le VHC du VHC était associée à risque de développer un taux relatif ajusté de la DJA; % intervalle de confiance [IC], -, en particulier l’infection bactérienne ARR,; % CI, -, maladie liée au VIH ARR,; % CI, -, et la maladie mycotique ARR,; % IC, – mais pas le lymphome non hodgkinien ARR,; Le taux d’infection mycotique, d’infection bactérienne, de toxoplasmose et de DJA liée au VIH chez les patients cirrhotiques était significativement plus élevé que chez les patients monoinfectés par le VIH, et le risque était supérieur à celui estimé chez les patients positifs pour le VHC. cirrhoseConclusions Les infections bactériennes et mycotiques liées au VIH sont fortement associées à un statut sérologique positif pour le VHC et à une cirrhose liée au VHC. Les cliniciens devraient tenir compte de ces données lorsqu’ils prennent des décisions sur le traitement antirétroviral des personnes co-infectées par le VHC.

Après l’introduction de la thérapie antirétrovirale hautement active HAART, une réduction spectaculaire du virus de l’immunodéficience humaine liée au VIH morbidité et mortalité a été observée , principalement concernant les maladies opportunistes En conséquence, les maladies du foie ont pris de l’importance en tant que cause de morbidité et Le virus de l’hépatite C est la principale cause de maladie hépatique dans cette population, car le VIH et le VHC partagent les voies de transmission. Les patients co-infectés par le VIH et le VHC présentent un risque accru de progression de la maladie hépatique liée au VHC. Il existe des rapports contradictoires quant à savoir si l’infection par le VHC peut modifier le cours de l’infection par le VIH Dans l’ère pré-HAART, plusieurs études suggéraient un taux de survie et une progression similaires au SIDA pour le VIH- sujets infectés, indépendamment de l’infection par le VHC, alors que d’autres études ont suggéré le contraire [, -] Après l’introduction de la multithérapie, l’infection par le VHC est apparue les principales maladies affectant la survie des personnes infectées par le VIH; Cependant, les données sur l’impact de la co-infection par le VHC sur la progression et la mortalité du VIH sont très controversées. À l’exception des lymphomes, il existe peu de données sur le risque de maladies opportunistes spécifiques chez les patients infectés et non infectés par le VHC. L’étude de l’association entre le VHC et le risque de cancer a été motivée par des preuves émergentes que le VHC peut jouer un rôle dans la lymphoprolifération Plusieurs études de patients non infectés par le VIH ont montré que la prévalence de l’infection par le VHC augmentait en Europe méridionale et au Japon. chez les personnes atteintes de lymphome non hodgkinien , mais cette observation n’a pas été confirmée dans d’autres études À ce jour, la relation entre la co-infection VIH-VHC et le risque de lymphome non hodgkinien lié au VIH a été évaluée peu d’études de cohorte aux États-Unis ou en Europe du Nord, ne fournissant aucune preuve que la population co-infectée par le VIH et le VHC présente un risque accru de lymphome Le but de cette étude était de évaluer le risque de différentes conditions définissant le sida, y compris le lymphome non hodgkinien en relation avec la présence d’une infection chronique au VHC ou d’une cirrhose du foie liée au VHC dans une grande cohorte italienne de patients infectés par le VIH

Méthodes

Sélection et classification des patients Nous avons considéré tous les patients d’une cohorte italienne de sujets infectés par le VIH qui ont été recrutés lorsque le traitement antirétroviral était naïf dans l’étude Icona Foundation. Tous les patients inclus dans la cohorte initiale sont inclus dans l’étude Icona Foundation ; Les patients ont été définis comme étant infectés par le VHC depuis le premier test. Résultats positifs pour l’anticorps anti-VHC Sujets infectés par le virus de l’hépatite B définis par un test résultat positif pour l’antigène de surface de l’hépatite B au moins occasion au cours du suivi ont été exclus Le traitement de l’infection par le VHC a été enregistré dans la base de données; Il y a une entrée pour toutes les dates de début et de fin de tout médicament actif contre le VHC. Nous avons évalué l’incidence de différents types de maladies définissant le SIDA selon que les patients présentaient des signes évidents d’infection par le VIH, mais pas d’infection par le VHC. niveau des transaminases taux d’alanine aminotransférase, & lt; IU / mL dans le passé mesures consécutives, ou ii avait déjà testé positif pour l’infection par le VHC Années-personnes de suivi PYFU pour les patients monoinfectés par le VIH qui avaient des preuves récentes d’un taux d’alanine aminotransférase non-VHC induit & gt; IU / mL ont été exclus de cette analyse; la logique était de créer un groupe témoin de patients infectés par le VIH qui ne présenteraient probablement pas de maladie hépatique non liée au VHC. Le deuxième groupe de patients était stratifié selon que les patients présentaient une cirrhose ou avaient déjà reçu un diagnostic histologique et / ou clinique d’une cirrhose hépatique liée au VHC Comme seule une partie des patients a subi un examen histologique, il est possible qu’un plus grand nombre de diagnostics histologiques de cirrhose aient été réalisés si tous les patients ont été testés, entraînant une erreur de classification. une analyse de sensibilité excluant tous les patients ayant reçu un diagnostic histologique a été réalisée. Résultats cliniques Les ADI ont été diagnostiquées selon les critères du Centre de Contrôle et de Prévention des Maladies et classées a priori en différents groupes selon leur étiologie: un lymphome non hodgkinien; b infection virale sarcome de Kaposi, infection à cytomégalovirus disséminée, leucoencéphalopathie multifocale progressive, infection disséminée par le virus de l’herpès simplex, carcinome du col de l’utérus et lymphome cérébral primaire; c infection bactérienne Mycobacterium avium complexe [MAC] infection disséminée, pneumonie bactérienne récidivante, infection pulmonaire ou extrapulmonaire à Mycobacterium tuberculosis et récidive de Salmonella septicémie; d syndrome de dépérissement des maladies liées au VIH et complexe de démence du SIDA; e infection protozoaire Toxoplasma gondii encéphalite; La candidose œsophagienne, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii [PCP] et le nombre de cellules CD de Cryptococcus neoformans n’ont pas été utilisés pour la définition des DJA. Nous avons utilisé la base de données Icona Foundation, mise à jour en mars, pour cette analyse. Analyses statistiques Patients avec & gt; nouveau diagnostic au moment de la première nouvelle DJA après l’inscription a contribué plus d’une fois à l’analyse Nous avons utilisé des erreurs-types robustes pour faire des inférences pour tenir compte de la non-indépendance des événements provenant du même patient. – analyse de risque avec référence comme date d’inscription à l’étude Icona Foundation et avec censure du suivi des patients à la fin du suivi s’ils ont développé une DJA différente de celle analysée. Les incidences des nouvelles DJA ont été calculées comme Les taux dans les groupes d’exposition décrits ci-dessus, c’est-à-dire les patients monoinsfectés par le VIH et co-infectés par le VHC, ont été comparés en utilisant un modèle de régression de Poisson ajusté pour plusieurs facteurs de confusion potentiels, comme l’année d’inscription; mois depuis que le premier résultat du test est positif pour le VIH; âge; mode d’infection par le VIH; l’utilisation actuelle de HAART ajustée en fonction du temps; le taux le plus récent d’ARN-VIH, le nombre de cellules CD et le nombre de cellules CD nadir sont tous ajustés en fonction du temps; niveau d’éducation; type d’emploi; Pour évaluer si l’impact potentiel de l’infection par le VHC sur le risque de DJA était différent selon que les patients recevaient actuellement un traitement antirétroviral, l’interaction entre la co-infection par le VHC et le traitement antirétroviral a été formellement testée dans le modèle. une approche par cause censure le suivi des patients à la date de l’événement concurrent

Résultats

Population étudiée Nous avons inclus des patients de la cohorte Icona Foundation Study qui avaient été testés au moins une fois pour l’antigène de surface des anticorps anti-VHC et anti-hépatite B et qui présentaient des résultats négatifs à l’antigène de surface de l’hépatite B au cours du suivi. était gamme, – Les caractéristiques cliniques et démographiques de la population à l’inscription sont présentées dans le tableau

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des patients à EnrollmentTable View largeDownload slideCaractéristiques des patients à EnrollmentOverall, le temps total de suivi des patients de, PYFU a été divisé en, PYFU% dans lequel les patients étaient positifs pour les anticorps anti-VHC et, PYFU% dans lequel les patients étaient négatif pour l’anticorps anti-VHC Selon les critères d’inclusion, la mesure la plus récente du taux d’alanine aminotransférase et de la valeur avant la valeur actuelle était à la fois & lt; UI / mL dans le dernier groupe À la fin du suivi, le pourcentage de temps passé à recevoir un traitement anti-VHC était de%, PYFU Les tests d’anticorps anti-VHC répétés dans notre cohorte étaient relativement courants, avec une moyenne d’essais / année standard déviation, avec une intensité similaire de tests dans les différents modes de transmission du VIHIncidence des DJA Dans l’ensemble, nous avons observé un total de DJA; les types de DJA survenus dans notre population, stratifiés selon notre définition de l’étiologie causale, sont décrits dans le tableau, qui montre également l’incidence globale des DJA ne comptant que le premier événement par patient et les taux bruts d’incidence de chaque type de DJA. les taux étaient bas; Les infections mycotiques et bactériennes ont respectivement les plus fortes incidences de PCP et de tuberculose, avec un taux d’événements par PYFU, alors que les incidences de lymphome non hodgkinien et de toxoplasmose ont été plus faibles. Plus précisément, l’incidence de PCP était supérieure aux événements PYFU par PYFU; % intervalle de confiance [IC], – les événements par PYFU et celui de la tuberculose étaient des événements survenus, les événements PYFU par PYFU; % CI, – événements par PYFU Une description du nombre de cellules CD médianes au moment du diagnostic par ADI spécifique, selon que les patients étaient positifs pour l’anticorps anti-VHC, est représentée sur la figure

Vue de la table largeTableau de téléchargementNombre de maladies définissant le sida, années-personnes de suivi, et taux globaux, selon les types les plus fréquentsTable Voir grandTableau de téléchargementNombre de maladies définissant le sida, années-personnes de suivi PYFU et taux globaux , Selon les types les plus fréquents

Vue de la figure grandDownload slideComptes de cellules CD au moment du diagnostic du SIDA, selon l’anticorps du virus de l’hépatite C Résultat du test de l’anticorps anti-VHC et type de maladie définissant le SIDA VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LNH, lymphome non hodgkinien; , positif pour l’HCV Ab; -, négatif pour le VHC AbFigure View largeTélécharger slideComptes de cellules CD au moment du diagnostic du sida, selon l’anticorps du virus de l’hépatite C VHC Résultat du test d’anticorps anti-VIH et type de maladie définissant le sida VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LNH, lymphome non hodgkinien; , positif pour l’HCV Ab; -, négatif pour HCV AbTable montre les risques bruts de développer les différents types de DJA en fonction de la coinfection VHC La co-infection par le VHC était associée à un risque accru d’infections bactériennes, VIH, mycotiques et protozoaires mais pas d’infection virale ou lymphome non hodgkinien Toutefois, on a observé une tendance à l’augmentation du risque pour toutes les DJA Tableau Les résultats étaient similaires lorsqu’on utilisait l’approche par cause ou par risque concurrentiel

Les taux d’infection par le virus de l’hépatite C, et les taux relatifs RR, avec le virus de l’immunodéficience humaine Les patients infectés par le VIH comme comparateurs TableauTable Voir grandDownload Taux de maladies définissant le sida, selon l’hépatite Dans notre analyse, les patients ayant une co-infection par le VHC couraient un risque plus élevé de développer une IAD que ceux infectés par le VIH seul. taux relatif ajusté [ARR],; % CI, -; P & lt; Le tableau montre l’ARR du développement de chaque DJA spécifique en fonction de l’infection par le VHC et une liste d’autres facteurs associés aux points finaux de l’étude indépendamment du statut du VHC. Charge actuelle d’ARN du VIH, par logcopies / mL plus élevé; % CI, -; P = était le seul prédicteur indépendant du risque de développer un lymphome non hodgkinien. cellules / μL, comparé à & gt; cellules / μL, était un prédicteur fort P & lt; de tous les types de DJA sauf le lymphome non hodgkinien et la toxoplasmose cérébrale; la plus grande ampleur de l’effet a été trouvée pour le taux relatif d’infection mycotique [RR]; % CI, -; Table

Vue de la table largeTarifs de taux ajustésRésultats relatifs ajustés par le SIDA Calculés à partir de l’ajustement d’un modèle de régression de PoissonTable AgrandirDisque de téléchargementTaux ajustés ajustésRésultats des maladies définissant le SIDA calculées à partir de l’ajustement d’un modèle de régression de PoissonIntrestablement, une charge d’ARN du VIH plus élevée était fortement P & lt associé avec tous les points finaux définis par l’étude, ARR par loghigher allait de l’infection virale à l’infection bactérienne L’âge avancé était associé à un risque accru d’infection virale RR, par années plus âgées; % CI, -; P = et l’infection mycotique ARR,; % CI, -; P = De plus, les patients ayant contracté le VIH par contact homosexuel étaient plus à risque de développer une infection virale que ceux qui avaient contracté le VIH par le biais de contacts hétérosexuels. % CI, -; P =, et une plus longue période de temps à partir du diagnostic du VIH a été associée à un risque plus faible d’infection mycotique ARR, par an plus longtemps; % CI, -; P = L’exposition à un traitement anti-VHC n’était pas associée au risque de données ADI non montrées Lorsque nous avons étudié l’association entre la co-infection par le VHC et le risque de PCP et de tuberculose séparément, l’ARR comparait les patients co-infectés par le VIH et le VHC. Les patients monoinfectés par le VIH étaient% CI, -; P = pour PCP et% CI, -; Dans l’analyse de l’infection mycotique comme critère de jugement, en comparaison des patients qui ont été testés positifs pour le VHC et des patients qui ont été testés négatifs, il y avait un risque significativement plus grand P =, pour l’interaction du développement d’une DJA mycotique chez les patients qui ne recevaient pas actuellement de traitement antirétroviral RR; % CI, – que parmi ceux qui reçoivent actuellement un traitement antirétroviral ARR,; % IC, – En revanche, dans le cas de la maladie liée au VIH, le risque associé à la co-infection par le VHC était plus élevé P = parmi les patients recevant actuellement un traitement ARR; % IC, – que chez ceux qui ne reçoivent pas de traitement antirétroviral RR; Pour toutes les autres DJA, il n’y avait aucune preuve que l’effet associé au dépistage du VHC était différent selon l’utilisation actuelle de la thérapie antirétrovirale. Risque de DJA associé au diagnostic de cirrhose Parmi les patients ayant déjà été testés positifs pour le VHC Pendant le suivi, les patients% ont reçu un diagnostic clinique et% ont reçu un diagnostic histologique de cirrhose, ce qui donne un total de cas de cirrhose hépatique inclus dans l’analyse Des patients n’ayant aucune évidence de co-infection par le VHC lors de l’enrôlement ont des signes de séroconversion Nous avons ensuite comparé le risque de DJA en groupes: patients VIH monoinfectés, patients co-infectés par le VIH-VHC actuellement sans cirrhose, et patients co-infectés par le VIH-VHC actuellement atteints de cirrhose. taux d’infection mycotique ARR,; % CI, -; P =, infection bactérienne ARR,; % CI, -; P =, toxoplasmose ARR,; % CI, -; P =, et la maladie liée au VIH ARR,; % CI, -; P = parmi les patients co-infectés présentant des signes de cirrhose étaient significativement plus élevés que ceux chez les patients monoinfectés par le VIH, et l’ampleur du risque était supérieure à celle estimée pour les patients positifs pour les anticorps anti-VHC sans cirrhose. Lymphome hodgkinien et infection virale chez les patients positifs pour les anticorps anti-VHC avec cirrhose supérieure à celle associée à un test uniquement pour le VHC Dans une analyse de sensibilité réalisée après exclusion de tous les patients ayant subi un examen histologique, les résultats étaient similaires à ceux des

Discussion

Un grand nombre de données ont été publiées sur le rôle possible du VHC dans l’accélération de la progression du VIH, bien que des preuves contradictoires subsistent [-,] Six analyses ont montré une association entre le VHC et un déficit en CD après la prise d’antirétroviraux. thérapie ; un a montré seulement une altération partielle de la récupération du compte de cellules CD Une étude supplémentaire a rapporté un risque plus élevé de sida ou un nombre de cellules CD & lt; En revanche, de grandes études n’ont pas montré d’association significative entre le taux de recouvrement du VHC et des cellules CD ou la mortalité liée au VIH Plusieurs facteurs de confusion possibles et différences dans les critères d’inclusion pourraient expliquer ces différences; différences dans les caractéristiques démographiques et cliniques des populations étudiées, événements compétitifs possibles, différents sous-types de VHC avec différents effets pathogènes possibles et autres facteurs non reconnus Le VHC est unique dans sa capacité à établir une infection chronique dans plus des deux tiers des cas L’incapacité des réponses immunitaires innées et adaptatives à contrôler la réplication du VHC contribue au développement et à la persistance de l’infection chronique par le VHC . Il a été démontré que le VHC est capable in vitro de subvertir l’immunité innée et de retarder une En outre, il a été rapporté que le VHC peut altérer les cellules CDT et les sous-ensembles associés chez les patients infectés par le monoxyde de HCV et, plus significativement, chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC les infections bactériennes et mycotiques pourraient ainsi être liées à des interactions spécifiques entre le VHC et la faible réponse immunitaire du VIH-inf Cette hypothèse semble confirmée par le fait que cette association a été observée chez d’autres sujets immunodéprimés, tels que les greffés rénaux Chez les personnes infectées par le VIH, la translocation microbienne est fortement associée à la progression de la maladie ; Cela peut expliquer le risque élevé d’infections bactériennes associées à la cirrhose liée au VHC et au VHC. Le fait que les personnes co-infectées par le VIH et le VHC présentent un risque accru de maladies liées au VIH – syndrome de dépérissement et démence VIH – n’est pas surprenant. La cachexie et l’encéphalopathie, marqueurs du syndrome de dépérissement et de démence, peuvent également être liés à une maladie hépatique avancée. Nous n’avons pas trouvé d’association significative entre le VHC et le lymphome non hodgkinien, contrairement à ce qui a été suggéré par d’autres études. Comme prévu, à l’exception du lymphome non hodgkinien, le nombre de nadir et le nombre actuel de CD étaient fortement associés au risque de développer tous les types de DJA. Les hommes âgés et les hommes homosexuels risque d’infection virale, probablement en raison de la prévalence élevée du sarcome de Kaposi parmi les maladies incluses dans le groupe des infections virales Nous avons également étudié l’interaction entre la thérapie antirétrovirale actuelle, l’infection par le VHC et la survenue de DJA, et nous n’avons trouvé aucune preuve à l’appui de l’hypothèse selon laquelle le risque accru de DJA était différent. pour les patients recevant actuellement un traitement antirétroviral que pour les patients qui étaient encore naïfs de traitement antirétroviral ou qui subissaient une interruption du traitement, hormis le cas de mycoses et de maladies liées au VIH, difficiles à expliquer. Nous n’avons pas systématiquement évalué l’observance dans la cohorte. La co-infection par le VHC et la mauvaise observance du TARV sont controversées principalement parce que les facteurs sociaux et démographiques sont fortement associés à une mauvaise observance et à une co-infection par le VHC. variables statut d’emploi, niveau d’éducation et risque de VIH exposition Néanmoins, nous ne pouvons pas exclure que les patients infectés par le VIH et mono-infectés par le VHC aient été différents par rapport aux autres facteurs que nous n’avons pas mesurés. Les principaux points forts de notre étude sont la grande taille de l’échantillon, le nombre de cofacteurs codage des événements Néanmoins, comme il s’agit d’une étude observationnelle, le biais de sélection ne peut être exclu et la reproductibilité de ces résultats dans d’autres contextes renforcerait la robustesse de ces résultats. En conclusion, nous avons trouvé des patients co-infectés par le VIH. Les infections bactériennes et mycosiques et les maladies liées au VIH sont les plus fortement associées au statut sérologique positif pour le VHC et à la cirrhose liée au VHC. Les cliniciens devraient tenir compte de ces données dans les cas d’infection à VIH. leur prise en charge clinique des patients co-infectés par le VHC, en particulier au moment de décider quand commencer un traitement antirétroviral

Groupe d’étude Icona Foundation

Organe directeur M Moroni Président, G Carosi, R Cauda, ​​F Chiodo, A d’Arminio Monforte, G Di Perri, M Galli, R Iardino, G Ippolito, A Lazzarin, F Mazzotta, R Panebianco, G Pastore, et CF PernoSecrétaire scientifique A d’Arminio MonforteComité d’analyse A Ammassari, A Antinori, C Balotta, P Bonfanti, MR Capobianchi, A Castagna, F Ceccherini-Silberstein, A Cozzi-Lepri, A d’Arminio Monforte, A De Luca, C Gervasoni, E Girardi, S Lo Caputo, F Maggiolo, R Murri, C Mussini, M Puoti, et C Tortiépidémiologie / biostatistique et données Groupe de gestion A Cozzi-Lepri, I Fanti, T Formenti, et M Prosperi Médecins et centres participants Italie M Montroni, A Giacometti, A Costantini et A Riva Ancône; U Tirelli et F Martellotta Aviano-PN; G Pastore et N Ladisa Bari; F Suter et F Maggiolo Bergamo; F Chiodo, G Verucchi et C Fiorini Bologne; G Carosi, G Cristini, C Torti, C Minardi et D Bertelli Brescia; T Quirino et C Abeli ​​Busto Arsizio; P E Manconi et P Piano Cagliari; E Pizzigallo et M Dalessandro Chieti; G Carnevale et S Lorenzotti Cremona; F Ghinelli et L Sighinolfi Ferrara; F Leoncini, F Mazzotta, M Pozzi et S Lo Caputo Firenze; G Pagano, G Cassola, G Viscoli, A Alessandrini, et R Piscopo Genova; F Soscia et L Tacconi Latina; A Orani et R Rossotto Lecco; D Tommasi et P Congedo Lecce; A Chiodera et P Castelli Macerata; M Galli, A Lazzarin, G Rizzardini, I Schlacht, A d’Arminio Monforte, A L Ridolfo, A Foschi, A Castagna, S Salpietro, S Merli, S Melzi, M C Moioli, P Cicconi, et T Formenti Milano; R Esposito et C Mussini Modena; A Gori et A Borrello Monza; N Abrescia, A Chirianni, C M Izzo, M De Marco, R Viglietti et E Manzillo Napoli; C Ferrari et P Pizzaferri Parma; F Baldelli et G Camanni Pérouse; G Magnani et M A Ursitti Reggio Emilia; M Arlotti et P Ortolani Rimini; R Cauda, ​​M Andreoni, A Antinori, G Antonucci, P Narciso, V Tozzi, V Vullo, A De Luca, M Zaccarelli, R Acinapura, P De Longis, M P Trotta, M Lichtner, et F Carletti Roma; M S Mura et G Madeddu Sassari; P Caramello, G Di Perri, et G C Orofino Torino; E Raise et F Ebo Venezia; et G Pellizzer et D Buonfrate Vicenza

Remerciements

Soutien financier L’étude de la Fondation Icona est soutenue par des subventions éducatives sans restriction d’Abbott, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de GlaxoSmithKline, de Pfizer et de Janssen-CilagPotential. Tous les auteurs: no conflict |

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