L’importance clinique de Streptococcus pneumoniae résistant aux macrolides: tout est relatif

Les macrolides sont actuellement recommandés comme agents de première ligne pour le traitement empirique des pneumonies communautaires. L’utilisation intensive de ces agents pour diverses indications a entraîné une augmentation de la résistance aux macrolides parmi les isolats pneumococciques. Plusieurs études de cas et de petites séries de cas ont suggéré que la résistance aux macrolides in vitro est associée à un échec thérapeutique en pneumocoque, d’autres données d’observation suggèrent que les tests de sensibilité aux médicaments pourraient ne pas correspondre à l’échec thérapeutique. Dans cet article, nous passons en revue les mécanismes de résistance aux macrolides et la pharmacodynamie des macrolides. , ainsi que des données d’efficacité provenant de modèles animaux et des observations cliniques, pour commencer à évaluer la signification clinique de la résistance aux macrolides dans les zones de Streptococcus pneumoniae pour une étude plus approfondie sont mis en évidence

Les macrolides sont largement utilisés pour le traitement de la pneumonie nosocomiale et d’autres infections respiratoires, en grande partie en raison de leur facilité de tolérance et de leur large spectre d’activité contre les agents pathogènes respiratoires communs acquis en communauté. Les nouveaux macrolides, comme la clarithromycine et l’azithromycine agents pour le traitement empirique de la PAC et peuvent être utilisés seuls chez les patients ambulatoires – en particulier ceux sans comorbidités significatives – ou utilisés avec un β-lactame chez les patients hospitalisés Enthousiasme pour ces recommandations a été renforcée par des observations récentes d’une possible mortalité associée à l’utilisation de schémas contenant des macrolides dans le traitement de la PAC et de la pneumonie pneumococcique bactériémique La nature d’un tel effet bénéfique est discutée mais peut inclure une activité contre les pathogènes atypiques ou les copathogènes, par exemple Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae et / ou propriétés anti-inflammatoires des macrolides Cependant, la résistance aux macrolides est apparue chez Streptococcus pneumoniae de concert avec le volume croissant des prescriptions de macrolides. Aux États-Unis, la résistance in vitro aux macrolides est maintenant présente dans% des isolats de S pneumoniae et dans % d’isolats résistants à la pénicilline MIC de la pénicilline, & gt; μg / mL Ces chiffres ont fait craindre que le traitement par un macrolide seul ou en association avec un β-lactame puisse échouer chez les patients atteints de PAC due à des pneumocoques résistants, en particulier chez les patients atteints de bactériémie. Des études de cas et de petites séries de cas qui ont décrit une bactériémie percée avec MRSP Streptococcus pneumoniae résistant aux macrolides pendant le traitement macrolide pour CAP Dans le même temps, cependant, au moins une étude observationnelle qui évaluait les résultats de CAP causée par MRSP n’a pas démontré augmentation de la mortalité ou de la morbidité chez les patients infectés par MRSP, comparé aux patients infectés par S. pneumoniae SSSP Cette dernière étude est cohérente avec une plus grande collection d’études observationnelles qui n’ont pas réussi à identifier une relation entre la résistance à la pénicilline in vitro et les résultats cliniques La résistance aux macrolides in vitro est-elle un facteur de risque d’échec clinique chez les patients La pneumonie occulaire est traitée par des macrolides Ou existe-t-il un paradoxe in vitro in vivo, dans lequel le test de sensibilité in vitro ne permet pas de prédire l’efficacité clinique? Malheureusement, les données cliniques sont insuffisantes pour répondre à ces questions critiques. sur les mécanismes de la résistance aux macrolides et la pharmacodynamie de la macrolide avec des données provenant de modèles animaux et des observations cliniques dans le but d’évaluer la signification clinique de la résistance aux macrolides chez S pneumoniae et d’identifier les domaines nécessitant une investigation plus poussée

Résistance aux macrolides chez S Pneumoniae

La résistance aux macrolides in vitro chez les pneumocoques est actuellement définie par les CMI d’érythromycine et de clarithromycine de & gt; μg / mL et / ou une CMI azithromycine de & gt; μg / mL La résistance aux macrolides se produit via les mécanismes suivants: modification du site cible ou efflux actif du médicament La modification du site cible est conférée par le gène ermB, qui code pour une méthylase ribosomale qui méthyle un seul résidu adénine sur le S ARNr et réduit nettement l’affinité des macrolides pour leur site cible sur le ribosome. Ce mécanisme entraîne une résistance élevée des macrolides, c’est-à-dire une CMI de l’érythromycine, & gt; μg / mL et résistance croisée avec les lincosamides, tels que la clindamycine et la streptogramine B, résistance MLSB, en raison de leurs sites de liaison chevauchants sur le ribosome. D’autre part, l’efflux de médicament actif chez les pneumocoques est médié par une pompe à efflux membranaire codée. par le gène mefA Cette pompe confère une résistance aux macrolides, mais pas à la clindamycine ou aux streptogramines. Ce mécanisme entraîne une résistance faible à moyenne, avec des CMI de l’érythromycine de – μg / mLIt est intéressant que la prévalence des mécanismes de résistance aux macrolides varie région géographique Le mécanisme d’efflux représente plus des deux tiers des isolats résistants en Amérique du Nord En Europe et en Afrique du Sud, toutefois, la méthylation ribosomique est la forme prédominante de résistance aux macrolides . La résistance aux macrolides aux États-Unis est attribuable au mécanisme d’efflux Ces faits soulèvent une deuxième question critique: Si tous les MRSP sont considérés égaux, ou si le mécanisme de résistance détermine si la résistance aux macrolides in vitro est cliniquement significative Bien que cela reste une question ouverte avec peu de preuves dans l’arène clinique, il existe des données pharmacodynamiques et des résultats de modèles animaux expérimentaux. la signification clinique du MRSP est déterminée par le mécanisme de la résistance

Approche pharmacodynamique de la résistance aux macrolides

La science de la pharmacodynamique décrit la relation entre la puissance in vitro d’un antibiotique, par exemple, la CMI et l’évolution de son activité dans le temps. Ce dernier aspect est déterminé par le taux de destruction bactérienne, l’effet du changement de concentration du médicament sur ce taux, et les effets persistants sur la croissance bactérienne après l’élimination de l’antibiotique, c’est-à-dire les effets post-antibiotiques. Les paramètres pharmacodynamiques spécifiques corrélés à l’activité antibactérienne incluent le «temps au-dessus de la CMI» exprimé en pourcentage de l’intervalle de dosage. Concentration plasmatique maximale Cmax divisée par la Cmax / CMI du CMI et l’aire sous la courbe concentration-temps du plasma -h AUC divisée par la CMI / CMI Pour une classe donnée d’antibiotiques, des paramètres pharmacodynamiques spécifiques peuvent être utilisés pour prédire l’efficacité antimicrobienne chez les animaux. modèles et, lorsqu’ils sont étudiés, chez l’homme Ces paramètres peuvent ensuite être utilisés pour comparer des médicaments dans ou entre en classes d’antibiotiques, ainsi que différents schémas posologiques du même médicament, afin de déterminer leur potentiel à éradiquer les populations bactériennes sensibles et résistantes aux antibiotiques Les paramètres pharmacodynamiques les plus importants pour prédire l’activité macrolide ne sont pas établis de manière concluante Comme avec les β-lactamines , le temps au-dessus de la CMI semble correspondre le mieux à l’efficacité de l’érythromycine et de la clarithromycine, et une efficacité optimale est obtenue lorsque le temps au-dessus de la CMI est>% -% de l’intervalle posologique Pour l’azithromycine, paramètre le plus important et que ce ratio devrait être & gt; Pour l’efficacité in vitro contre l’infection pneumococcique Les nouveaux macrolides, clarithromycine et azithromycine, diffèrent sensiblement dans leurs profils pharmacocinétiques. Pour la clarithromycine, une dose orale de -mg produit une Cmax plasmatique de μg / mL et une ASC de μg-h / mL D’autre part, une dose orale de -mg d’azithromycine produit une Cmax de seulement μg / mL et une AUC de μg-h / mL après une dose de -mg Par conséquent, le rapport ASC / CMI cible pour l’efficacité optimale de l’azithromycine n’est disponible dans le plasma que si la CMI de l’isolat infectant est & lt; μg / mL, ce qui est nettement inférieur au seuil de résistance actuel de μg / mL Ainsi, les concentrations plasmatiques des macrolides seuls ne justifient pas leur utilisation pour les infections causées par MRSPPlus importantes que les concentrations plasmatiques, cependant, sont les concentrations de médicament sur le site En raison d’une pénétration tissulaire exceptionnelle et de longues demi-vies d’élimination tissulaire, les nouveaux macrolides peuvent atteindre des concentrations pulmonaires nettement supérieures aux concentrations plasmatiques. En cas de pneumonie causée par des agents pathogènes extracellulaires tels que S pneumoniae, les concentrations antimicrobiennes Les concentrations moyennes à l’état d’équilibre de la clarithromycine et de l’azithromycine dans les ELF des volontaires normaux sont significativement plus élevées que celles des patients atteints de leucocytes et des macrophages alvéolaires. dans la table de plasma Après des doses répétées, c les concentrations de larithromycine sont & gt; μg / mL dans l’ELF et> -plus supérieur à celui-ci à l’intérieur des macrophages alvéolaires h après l’administration 12 heures après l’administration, les concentrations de médicament dans l’ELF et les macrophages alvéolaires sont généralement toujours> gt; μg / mL L’azithromycine ne se concentre pas aussi bien dans les ELF, où les concentrations réalisables sont ~ μg / mL chez les volontaires sains, mais fortement concentrée intracellulaire. De plus, diverses études suggèrent que les concentrations d’azithromycine sont plus élevées en présence d’inflammation, lorsque le médicament est administré au site d’infection par les leucocytes Si cela est le cas, les études pharmacocinétiques impliquant des volontaires sains ne reflètent pas pleinement les concentrations intrapulmonaires chez les patients atteints de pneumonie. Des études pharmacocinétiques similaires doivent être réalisées chez les patients bronchoscopie pour une indication clinique Ces études doivent inclure non seulement les patients recevant des schémas contenant des macrolides au moment de la bronchoscopie, mais aussi les patients qui reçoivent des antibiotiques non macrolides. Pour éviter de biaiser les échantillons vers l’échec d’un régime macrolide, les patients groupe pourrait recevoir un macrolide en plus de thei r régime non macrolide avant la procédure

Tableau View largeTélécharger des concentrations à l’état d’équilibre de nouveaux macrolides, clarithromycine et azithromycine, dans le plasma et les poumons après l’administration d’un schéma posologique par voie orale Voir grandDownload slideMean concentrations à l’état d’équilibre de nouveaux macrolides, clarithromycine et azithromycine, dans le plasma et les poumons. régime posologique oral

Impact de la résistance aux macrolides

, la CMI érythromycine était ≥ μg / mL L’érythromycine, l’azithromycine et la clarithromycine ont chacune été représentées parmi les échecs cliniques Les cas les plus probants d’échec clinique dus à la résistance aux macrolides sont ceux dans lesquels la bactériémie persiste après & gt; Par exemple, Waterer et coll. ont signalé qu’une femme de neuf ans, déjà en bonne santé, avait été admise à l’hôpital pour une pneumonie bilobaire, mais que l’indice de gravité de la pneumonie était faible, qui a développé un choc septique après & gt; mort d’une bactériémie à pneumocoque L’isolat de la circulation sanguine présentait une CMI érythromycine de μg / mL. Dans une série de cas récents, Lonks et al ont identifié des patients atteints de bactériémies pneumococciques dues à S pneumoniae MNSP macrolide-non sensible; Dans une analyse cas-témoin appariée impliquant des patients atteints de bactériémie due au MSSP en tant que sujets témoins, Lonks et al ont trouvé que le traitement concomitant par macrolide au moment de la culture du sang était une CMI érythromycine, ≥ μg / mL. un facteur de risque de bactériémie due à MNSP Ceci n’établit pas clairement, cependant, que tous les patients avec MNSP sont moins susceptibles de répondre au traitement de macrolide que ceux avec MSSP En fait, il est remarquable que seulement des cas de bactériémie de percée dans les patients recevant des macrolides ont été identifiés sur une si longue période dans les centres médicaux universitaires En outre, dans le seul cas de bactériémie percée au cours de la thérapie macrolide était la CMI érythromycine pour l’isolat MNSP & lt; μg / mL Dans ce cas, le patient – dont un isolat avec une CMI macrolide de μg / mL a été récupéré – n’a pas répondu au traitement comprenant l’érythromycine et l’azithromycine. Par conséquent, dans le contexte de l’argument pharmacodynamique présenté ci-dessus, aucune conclusion légitime peut être tirée de données cliniques sur le risque d’échec des macrolides dû aux mécanismes de résistance induits par l’efflux, en particulier si la CMI pour la souche infectante est & lt; Van Kerkhoven et al ont passé en revue tous les cas de bactériémie à pneumocoques chez l’adulte dans un hôpital universitaire en Belgique et ont identifié des cas de bactériémie paroxystique chez des patients ayant reçu un macrolide. la clarithromycine; cas ou un β-lactam amoxicilline / clavulanate, cas; céfadroxil, cas; Il est à noter que tous les patients ayant reçu un macrolide présentaient des isolats sanguins MRSP avec des CMI érythromycines de ≥ μg / mL, alors que les patients qui ne répondaient pas au traitement par amoxicilline-clavulanate ou céfaclor Une revue attentive de ces séries de cas récents révèle plusieurs points importants. Tout d’abord, bien que des preuves montrent qu’une résistance élevée aux macrolides à médiation ermB est associée à un échec thérapeutique occasionnel, le vrai risque de traitement Deuxièmement, le risque d’échec du traitement macrolide par suite de CMI à faible niveau de résistance, ≥ μg / mL par médiation des mécanismes d’efflux de médicament reste non fondé. Troisièmement, des échecs de traitement surviennent régulièrement dans les infections provoquées par des isolats pharmacorésistants ou résistants aux médicaments et, compte tenu de la prévalence croissante de l’infection par stant S pneumoniae, il faut s’attendre à plus de cas d’échecs dus à des isolats résistants, sans nécessairement conclure que l’échec du traitement a été déterminé par le trait de résistance. Bien qu’un grand nombre de patients développent une pneumonie et reçoivent un traitement par macrolides, les échecs ne se produisent pas, malgré les niveaux actuels de résistance aux macrolidesUne dernière mise en garde de ces récentes séries de cas nous rappelle qu’il est également plus important d’évaluer l’impact clinique de la résistance que d’évaluer le risque de bactériémie percée. dans cette dernière série, seule l’infection% des cas a entraîné la mort , donnant un taux de mortalité significativement plus bas que le taux de mortalité attendu d’au moins% chez les patients atteints de pneumonie pneumococcique bactériémique De plus, le décès patient âgé d’un an pour qui, sur la base des lignes directrices nord-américaines , Dans la seule étude prospective où les résultats de la pneumonie pneumococcique ont été analysés en fonction de la susceptibilité aux macrolides, Ewig et al ont été incapables de démontrer une mortalité significativement accrue associée à MNSP% versus MSSP% En fait, la mortalité était plus élevée chez les personnes atteintes d’infections à PSMM, bien que le nombre de patients étudiés était faible et que les différences n’étaient pas statistiquement significatives.

Conclusions

Il semble probable que le mécanisme de résistance aux macrolides déterminera le degré de résistance et, par conséquent, l’impact clinique des MRSP sur les résultats liés à la pneumonie. Les CMI macrolides associés à une résistance médiée par l’ermB sont ≥ ≥ 0,1 μg / mL. atteint dans le sérum ou dans l’ELF En conséquence, la résistance conférée par ce mécanisme devrait être cliniquement pertinente Pour une majorité d’isolats avec une résistance médiée par la mefA, cependant, les MIC se situent dans une gamme de concentrations de médicaments pouvant être atteintes dans l’ELF. par administration systématique de clarithromycine ou, éventuellement, d’azithromycine. Par conséquent, les seuils de sensibilité in vitro actuels peuvent sous-estimer l’activité de ces macrolides contre les pneumocoques à faible résistance aux médicaments due à l’efflux actif de médicaments. élevé comme – μg / mL peut être possible, en raison de la pénétration exceptionnelle des tissus de la nouvelle macro Il s’agit d’une question d’une importance cruciale en Amérique du Nord, où le mécanisme d’efflux prédomine parmi les MRSP Si la majorité de ces organismes, c’est-à-dire ceux avec des PRI de & lt; Le taux de résistance aux macrolides cliniquement significatif parmi les pneumocoques en Amérique du Nord serait de% -%, plutôt que de%. Cependant, il est clair que des données cliniques supplémentaires sont nécessaires avant d’envisager de nouvelles maladies spécifiques. points de rupture macrolides pour la pneumonie pneumococcique analogues à ceux récemment établis pour certaines β-lactamines Études observationnelles à grande échelle dans lesquelles le taux d’échec clinique chez les patients recevant un traitement par macrolides est évalué en fonction du degré de résistance aux macrolides et du taux d’échec chez les patients non macrolides Actuellement, la macrolide en monothérapie reste une alternative raisonnable pour les patients ambulatoires et pour les patients hospitalisés les moins sévèrement atteints sans facteurs de risque de résistance aux médicaments, comme le suggèrent les recommandations récentes Pour une maladie bactériémique ou pour une infection plus grave nécessitant une hospitalisation cependant, la prudence est justifiée en cas de suspicion ou de démonstration d’une infection MRSP Un traitement combiné avec un β-lactame plus un macrolide ou une fluoroquinolone respiratoire est recommandé dans ces scénarios La surveillance continue de l’efficacité clinique de tous les macrolides sera importante en fonction de la prévalence et de l’importance du macrolide. la résistance continue d’augmenter