Influence de l’exposition au VIH et de l’infection sur les taux d’anticorps passivement acquis contre le virus de la rougeole chez les nourrissons zambiens

Contexte L’âge auquel les anticorps acquis passivement sont perdus est critique pour déterminer l’âge optimal pour la vaccination antirougeoleuse On sait peu de choses sur l’influence de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine sur les taux d’anticorps antirougeoleux contre le virus de la rougeole. Des modèles de régression ont été utilisés pour estimer les concentrations d’anticorps spécifiques à l’âge.Résultats Les anticorps neutralisants contre le virus de la rougeole ont été mesurés dans des échantillons de plasma prélevés sur des nourrissons, et des tests de neutralisation ont été réalisés. Le meilleur modèle suggère que les nourrissons infectés par le VIH ont des taux moins élevés d’anticorps contre le virus de la rougeole acquis à la naissance que les nourrissons VIH-séronégatifs, mais leurs niveaux d’anticorps diminuent plus lentement En mois, %% intervalle de confiance,% -% des nourrissons infectés par le VIH,%% intervalle de confiance,% -% des nourrissons séropositifs mais non infectés, et%% intervalle de confiance,% -% des nourrissons séronégatifs pour le VIH ont des anticorps les niveaux qui étaient peu susceptibles d’affecter les réponses immunitaires à la valeur seuil du vaccin antirougeoleux pour la réponse immunitaire, & lt; mUI / mL En mois d’âge,% de tous les nourrissons avaient des taux d’anticorps & lt; mIU / mLConclusions Les nourrissons nés de femmes infectées par le VIH sont moins susceptibles d’avoir des anticorps passifs qui neutraliseraient le virus vaccinal contre la rougeole et, par conséquent, présenteraient un risque accru de rougeole avant l’âge de la vaccination systématique. première dose de vaccin antirougeoleux avant l’âge de quelques mois

Les anticorps maternels acquis passivement protègent les jeunes nourrissons contre la rougeole mais peuvent également altérer la réponse immunitaire aux vaccins atténués contre la rougeole en neutralisant les virus vaccinaux La connaissance de l’âge auquel les anticorps acquis passivement sont perdus est déterminante pour déterminer l’âge optimal de vaccination antirougeoleuse; Cet âge doit être choisi pour maximiser la proportion de nourrissons séroconvertis tout en minimisant l’incidence de la rougeole avant l’âge de la vaccination Dans la plupart des pays en développement, le vaccin antirougeoleux est administré aux nourrissons à l’âge de l’immunité naturellement acquise répondra à la vaccination L’âge de disparition des anticorps anti-virus MV dépend des taux d’anticorps maternels, de l’efficacité du transfert placentaire et des taux de catabolisme après la naissance L’efficacité du transfert placentaire des anticorps, un processus actif qui commence à ~ semaines de gestation, est altéré par le paludisme maternel et l’infection par le VIH Bien que plusieurs études aient rapporté que les enfants nés de femmes infectées par le VIH présentent des taux d’anticorps passivement acquis à la MV , l’impact de l’infection par le VIH sur le taux de diminution des taux d’anticorps neutralisants passivement acquis à la MV pendant la petite enfance n’a pas été étudié Une étude a montré une augmentation du risque de contracter la rougeole avant l’âge de plusieurs mois chez les nourrissons kenyans nés de femmes séropositives pour le VIH, comparativement à ceux nés de femmes séronégatives pour le VIH . Etant donné l’importance pour les stratégies de vaccination antirougeoleuse de connaître l’âge auquel les anticorps anti-MV sont perdus, en particulier dans les régions à forte prévalence du VIH, nous avons comparé les taux d’anticorps neutralisants à la MV chez les nourrissons zambiens. âgés de plusieurs semaines à plusieurs mois en fonction de leur infection par le VIH ou de leur statut d’exposition

Méthodes

Les échantillons de plasma ont été testés en parallèle avec le deuxième sérum étalon international de l’Organisation mondiale de la Santé /, avec un titre de: correspondant à l’analyse statistique mUI / ml. Les données ont été saisies deux fois, Stata, version Stata, a été utilisée pour l’analyse Nous avons classé l’infection par le VIH ou le statut d’exposition des nourrissons comme étant infectés par le VIH si l’ARN du VIH était détecté dans un échantillon de plasma obtenu avant l’infection. ou au moment de la vaccination, VIH-séropositif mais non infecté si des anticorps anti-VIH ont été détectés et aucun ARN-VIH détecté, et VIH-séronégatif si aucun anticorps anti-VIH n’a été détecté Infants avec infection MV confirmée de type sauvage définie comme rougeole clinique [ ], avec la présence d’anticorps IgM spécifiques à la MV ou d’une infection à VM de type sauvage probable, définie comme une augmentation du taux d’anticorps IgG spécifiques à la MV avant l’inhalation Les scores Z pour la taille, le poids pour l’âge et la longueur pour l’âge ont été calculés à l’aide de courbes de référence de croissance élaborées par le Centre national d’études sur la santé et les centres de contrôle et de prévention des maladies. & lt; – étaient considérés comme représentant un statut anthropométrique médiocre Les nourrissons ayant un score Z faible pour l’âge étaient considérés comme ayant un retard de croissance, les nourrissons avec un mauvais score Z poids / âge étaient considérés comme présentant une insuffisance pondérale et les nourrissons avec un poids insuffisant. On a considéré que le score Z pour la longueur était un gaspillage. Les concentrations moyennes d’anticorps géométriques et leurs% IC ont été estimés, en attribuant une valeur de mUI / mL aux échantillons avec des titres & lt; : La régression linéaire a été utilisée pour modéliser l’association entre l’exposition au VIH ou l’infection et les concentrations d’anticorps logarithmiques à MV, pour estimer les taux d’anticorps à la MV à la naissance et estimer le taux de diminution du taux d’anticorps par exposition au VIH. le fait que certains nourrissons fournissaient des échantillons lors du dépistage et au moment de la vaccination, des modèles à effets aléatoires ont été utilisés pour modéliser la corrélation intra-nourrisson. Les niveaux d’anticorps ont été jugés suffisants pour interférer avec les réponses immunitaires au vaccin antirougeoleux. protéger contre l’infection par MV de type sauvage Niveaux d’anticorps & lt; mUI / mL ont été considérés comme non protecteurs et insuffisants pour interférer avec les réponses immunitaires au vaccin antirougeoleux Les niveaux d’anticorps ⩾ mUI / mL ont été considérés comme protecteurs, bien que les données sur les niveaux protecteurs d’anticorps passivement acquis à MV ne soient pas disponibles. les anticorps acquis passivement nécessaires pour la protection peuvent être plus élevés que ceux nécessaires après vaccination ou infection, car l’immunité à médiation cellulaire manque. La proportion de nourrissons dont les taux d’anticorps dépassent ces seuils pendant les premiers mois de la vie a été estimée. Normalement distribué avec un écart-type estimé à partir des modèles à effets aléatoires Quatre-vingt-quinze pour cent des CI ont été obtenus par bootstrap La demi-vie des anticorps MV acquis passivement, le temps nécessaire pour que la concentration d’anticorps de la concentration d’origine a été déterminée pour chaque groupe d’infection et d’exposition au VIH. réexaminé sur la base de différentes hypothèses concernant la variabilité entre les groupes d’infection et le VIH: le modèle supposait que le taux moyen d’anticorps anti-MV à la naissance et le taux de diminution des taux d’anticorps anti-MV passivement acquis étaient les mêmes , le modèle supposait que le taux moyen d’anticorps anti-MV à la naissance était le même pour tous les nourrissons mais que le taux de diminution des anticorps anti-MV passivement modifiés variait selon l’exposition au VIH ou le statut infectieux. Le taux d’anticorps anti-MV passivement acquis était le même dans tous les groupes, et le modèle supposait que le taux moyen d’anticorps anti-MV à la naissance et le taux de diminution des niveaux d’anticorps anti-MV passivement acquis varie selon l’exposition au VIH ou le statut de l’infection Le test du rapport de vraisemblance a été utilisé pour comparer les différents modèles. Nous avons également étudié l’âge maternel, le sexe, l’émaciation, le stunt g, insuffisance pondérale et maladie au moment de l’échantillonnage comme prédicteurs potentiels des niveaux d’anticorps anti-MV Pour les analyses multivariées, des variables ont été retenues dans le modèle si elles n’étaient pas considérées comme causales entre l’infection par le VIH et les anticorps , étaient statistiquement associés aux taux d’anticorps P & lt; On a considéré que la maladie au moment de l’échantillonnage et de la malnutrition se situait sur la voie causale entre l’infection par le VIH et les taux d’anticorps passivement acquis et, par conséquent, étaient exclus. de l’analyse multivariable

Résultats

Les anticorps neutralisant la MV ont été mesurés dans des échantillons de plasma prélevés de mai à novembre chez des nourrissons avant la vaccination antirougeoleuse. Des échantillons prélevés sur des nourrissons séropositifs pour le VIH chez qui l’infection n’a pas été détectée et chez des nourrissons présentant une rougeole confirmée ou probable ont été exclus. les nourrissons étaient soupçonnés d’avoir contracté la rougeole entre le dépistage et la vaccination et les échantillons prélevés sur ces nourrissons au moment de la vaccination ont été exclus de l’analyse des échantillons obtenus au moment de la vaccination antirougeoleuse chez les nourrissons de plus de 2 ans. Ainsi, l’analyse comprenait des mesures d’anticorps neutralisants provenant d’échantillons de plasma prélevés chez des nourrissons, dont% étaient infectés par le VIH,% étaient séropositifs pour le VIH mais non infectés et% étaient des anticorps VIH séronégatifs à MV ont été mesurés lors des visites de vaccination avant et après la vaccination chez les nourrissons. Durée moyenne de la visite de vaccination à la visite de vaccination ± SD, ± mois, seulement chez les nourrissons, et chez les nourrissons uniquement chez les nourrissons. Les mères des nourrissons infectés par le VIH ont tendance à avoir un âge médian plus élevé, des années; IQR, – années que les mères de nourrissons séropositifs mais non infectés par le VIH âge médian, années; IQR, – années et mères d’enfants VIH-séronégatifs âge médian, années; IQR, – années Il n’y avait pas de différences majeures dans le sexe, l’âge médian au dépistage, ou l’âge médian à la vaccination antirougeoleuse chez les nourrissons selon l’exposition au VIH ou le tableau d’état des infections. les nourrissons infectés; P & lt; ,% rabougri; P =, ou expérience de gaspillage%; P = que les nourrissons séropositifs pour le VIH mais non infectés%,% et% des nourrissons séropositifs pour le VIH mais non infectés, respectivement et les nourrissons VIH-séronégatifs%,% et% des nourrissons VIH-séronégatifs, respectivement les nourrissons infectés par le VIH plus susceptibles d’être malades au moment de l’échantillonnage% que ne l’étaient les nourrissons séropositifs pour le VIH mais non infectés% et les nourrissons séronégatifs pour le VIH%; P =

Tableau Vue largeTélécharger diapositive Caractéristiques générales des nourrissons, selon l’infection par le VIH ou l’exposition de l’enfantTable Voir grandTélécharger la diapositive Caractéristiques générales des nourrissons, selon l’infection par le VIH ou le statut d’exposition de l’enfantPersonnes âgées âgées de & lt; Le modèle permettant de faire varier le taux de diminution du taux d’anticorps en fonction de l’exposition au VIH ou de l’état de l’infection a fourni un meilleur ajustement que le modèle en supposant que les taux d’anticorps neutralisants étaient plus élevés chez les nourrissons séronégatifs. taux similaire de modèle de diminution du niveau d’anticorps par rapport au modèle; P =, et le modèle permettant de faire varier les taux d’anticorps à la naissance fournit un meilleur ajustement que le modèle en supposant un niveau d’anticorps similaire au modèle de naissance par rapport au modèle; P & lt; Le meilleur modèle a été atteint en permettant à la fois les taux d’anticorps à la naissance et le taux de diminution du taux d’anticorps de varier selon l’exposition au VIH ou le modèle de statut d’infection; Les résultats de ce modèle suggèrent que les nourrissons nés de mères infectées par le VIH ont des taux plus faibles d’anticorps anti-MV à la naissance que les nourrissons VIH-séronégatifs, mais que leurs taux d’anticorps diminuent plus lentement. Les taux d’anticorps à la naissance étaient le septième de ceux des nourrissons nés de mères séropositives. L’insuffisance pondérale ou la maladie au moment de l’échantillonnage était associée à de faibles taux d’anticorps en analyse univariée, mais pas après ajustement pour l’âge du nourrisson. le statut et les taux d’anticorps à la VM n’étaient pas ajustés en fonction de l’insuffisance pondérale ou de la maladie, car ces facteurs étaient considérés comme influencés par l’infection par le VIH Aucun autre facteur n’était associé aux taux d’anticorps

Figure View largeTélécharger les concentrations d’anticorps moyennes géométriques par rapport au virus de la rougeole, par infection VIH ou statut d’exposition du nourrisson et âge Les barres verticales indiquent% CIs Limites supérieures & gt; mUI / mL ne sont pas montrésFigure Vue grandDownload slideGeometric moyenne des concentrations d’anticorps au virus de la rougeole, par infection par le VIH ou statut d’exposition du nourrisson et âge Les barres verticales indiquent% CIs Limites supérieures & gt; mUI / mL ne sont pas montrés

Tableau View largeTélécharger slidePréparer les taux d’anticorps antirougeoleux à la naissance et diminuer les taux d’anticorps, par infection par le VIH ou statut d’exposition du nourrissonTable Voir grandTélécharger la lameTarifs d’anticorps antirougeoleux à la naissance et diminution des taux d’anticorps, par infection VIH ou statut d’exposition du nourrisson la proportion de nourrissons avec des anticorps détectables à la MV et les nourrissons avec des niveaux d’anticorps ⩾ mUI / mL et ⩾ mIU / mL, par âge en semaines, selon l’exposition au VIH ou le statut infectieux, et estimé à l’aide du modèle. On a estimé que les nourrissons ségrégatifs avaient des taux d’anticorps ⩾ mUI / mL%; % IC, -, par rapport aux nourrissons séropositifs pour le VIH mais non infectés%; % IC, – et nourrissons infectés par le VIH%; % CI, – en% mois,% IC, – des nourrissons infectés par le VIH,% IC, – des nourrissons séropositifs mais non infectés par le VIH, et% IC, – des nourrissons séronégatifs pour le VIH ont été estimés avoir des anticorps niveaux à MV & lt; mUI / mL En mois d’âge,% de tous les nourrissons avaient des taux d’anticorps & lt; mUI / mL, indépendamment de l’exposition au VIH ou de l’état de l’infection

Figure Vue largeDownload slideProportion de nourrissons avec différents niveaux d’anticorps antirougeoleux passivement acquis, par âge et exposition au VIH ou statut d’infection Les niveaux d’anticorps à la naissance et le taux de diminution du taux d’anticorps variaient selon l’infection au VIH ou l’exposition dans le modèle présenté. Les niveaux d’anticorps à la naissance et le taux de diminution du taux d’anticorps varient selon l’infection par le VIH ou le statut d’exposition dans le modèle présentéLa demi-vie des anticorps neutralisants La MV a été estimée à des semaines% IC, – La demi-vie estimée a été la plus courte pour les semaines de nourrissons séronégatifs pour le VIH; % IC, -, intermédiaire pour les semaines de nourrissons séropositifs pour le VIH mais non infectés, IC%, -, et le plus long pour les nourrissons infectés par le VIH semaines; % CI, –

Discussion

transfert d’anticorps placentaire tel que mesuré par le rapport des anticorps anti-MV dans le sang du cordon ombilical, comparé à celui du sang maternel , bien qu’il ne soit pas clair si le VIH interfère directement avec le transfert placentaire ou s’il est un marqueur immunopathologique caractéristiques D’autres études ont également rapporté des niveaux plus faibles d’anticorps contre la MV chez les adultes infectés par le VIH que chez les adultes non infectés [,,,], bien que seule l’étude ait signalé une diminution statistiquement significative. Il est peu probable que les femmes zambiennes non infectées par le VIH résultent de différences entre les femmes immunisées par le vaccin et celles immunisées après une exposition à la MV Le vaccin antirougeoleux de type sauvage en Zambie a été estimé à seulement […] Par conséquent, la plupart des mères de notre étude étaient susceptibles d’avoir été immunisées à la suite d’une infection par le virus rougeoleux en circulation de type sauvage. En outre, nous ne disposions pas de données sur l’âge gestationnel et nous ne pouvions pas exclure les nourrissons qui étaient susceptibles d’avoir eu de faibles taux d’anticorps passivement acquis en raison d’une naissance prématurée. mois, la proportion avec des niveaux d’anticorps & gt; Le mIU / mL était le plus faible chez les nourrissons infectés par le VIH, le plus élevé chez les nourrissons VIH-séronégatifs et intermédiaire chez les nourrissons séropositifs mais non infectés à tous les âges. En âge, on estimait que presque tous les nourrissons avaient des taux d’anticorps. mUI / mL Notre utilisation d’une valeur seuil de mUI / mL est basée sur l’hypothèse que les niveaux d’anticorps passivement acquis requis pour la protection sont similaires à ceux des anticorps acquis activement après la vaccination Ceci peut être une hypothèse simpliste, car elle ignore le rôle de la mémoire et des réponses immunitaires cellulaires chez les nourrissons ayant une immunité active; L’importance de l’immunité cellulaire contre la MV est suggérée sur la base de la capacité des nourrissons atteints d’agammaglobulinémie à se rétablir complètement de la rougeole, alors que les nourrissons présentant de graves anomalies de la fonction lymphocytaire T développent souvent des symptômes sévères. À notre connaissance, il s’agit de la première étude publiée sur les anticorps anti-VIH passivement acquis pour confirmer l’infection au VIH chez le nourrisson par la détection d’ARN du VIH, et les différences d’anticorps neutralisants passivement acquis Nos résultats suggèrent que les nourrissons infectés par le VIH sont particulièrement exposés au risque de rougeole avant l’âge de la vaccination de routine, même pendant les premiers mois de la vie. Nos données suggèrent que les deux niveaux de risque de rougeole chez les nourrissons infectés par le VIH. Les anticorps acquis passivement à la naissance et les taux de diminution du taux d ‘anticorps diffèrent chez les nourrissons infectés par le VIH, séropositifs pour le VIH mais sans infection. Les précédentes estimations de la demi-vie des anticorps passivement acquis à la MV variaient de quelques semaines . Nos résultats sont cohérents avec ces estimations, ainsi qu’avec des estimations d’autres pays d’Afrique subsaharienne, y compris Au Kenya, la demi-vie des anticorps passivement acquis à MV, semaines et Ghana semaines Étonnamment, la demi-vie des anticorps passivement acquis à MV a été estimée plus longue chez les nourrissons infectés par le VIH et plus courte chez les VIH-séronégatifs les nourrissons infectés par le VIH étaient plus susceptibles d’être mal nourris et malades au moment du prélèvement sanguin; Cependant, les taux absolus d’anticorps chez les nourrissons infectés par le VIH étaient beaucoup plus faibles que chez les nourrissons non infectés par le VIH. Le taux de diminution des taux d’anticorps passivement acquis peut être fonction de les niveaux initiaux, avec des taux de diminution plus rapides chez les nourrissons avec les plus hauts niveaux d’anticorps passivement acquis Cela peut expliquer, en partie, les différences de cinétique des anticorps observées entre les nourrissons nés avec différents niveaux d’anticorps passivement acquis. plusieurs mois avant l’âge de la vaccination antirougeoleuse systématique, les nourrissons nés de mères infectées par le VIH avaient des taux d’anticorps neutralisants qui n’interfèrent pas avec les vaccins. L’Organisation mondiale de la Santé a recommandé aux nourrissons infectés par le VIH de recevoir la première dose de vaccin antirougeoleux. l’âge et la deuxième dose à neuf mois , mais cette politique est difficile à mettre en Dans les programmes de vaccination de routine, les programmes de vaccination de routine ne connaissent généralement pas le statut IV des nourrissons; dans des conditions idéales, les nourrissons infectés par le VIH et immunodéprimés ne devraient pas recevoir de vaccin antirougeoleux. de nombreux pays en développement et peuvent être particulièrement importants dans les pays où la prévalence du VIH est élevée afin de fournir une protection indirecte aux jeunes nourrissons infectés par le VIH qui sont susceptibles d’être infectés par le virus

Remerciements

Nous remercions les nourrissons et leurs parents pour leur participation à l’étude; les cliniciens et les infirmières qui ont aidé à l’étude; Zaza Ndhlovu, Mirriam Ngala et Sheila Mwangala, pour leur aide dans le traitement des échantillons; Chansa Nkonga-Mwangilwa et Judith J Ryon, pour avoir aidé à établir la cohorte; et Mwaka Monze et Francis Kasolo, pour avoir facilité la recherche au Laboratoire de virologie. Soutien financier The Wellcome Trust-Burroughs Fund Initiative pour les maladies infectieuses GRMA, National Institutes of Health NIH; AI, et la Division de la recherche intra-muros, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, NIHPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits