Implications cliniques de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie des fluoroquinolones

Cette revue résume les données clés illustrant l’importance clinique de la pharmacodynamie, en particulier dans la famille des antibactériens fluoroquinolones. Les antibactériens sont souvent divisés en groupes – dépendants du temps ou dépendants de la concentration – sur la base de leur mécanisme de destruction des fluoroquinolones. , et le paramètre qui corrèle le plus étroitement avec le succès clinique et / ou bactériologique est le rapport de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique AUC à la concentration minimale inhibitrice MIC L’AUC: le seuil MIC peut varier selon l’organisme Par exemple, un ratio d’au moins souvent cité comme optimal pour atteindre le succès contre Streptococcus pneumoniae, alors que des rapports plus élevés & gt; sont considérées comme optimales pour le traitement des infections dues aux bacilles gram-négatifs. Les données suggèrent que le rapport minimum nécessaire pour empêcher la sélection des mutants résistants peut, en fait, être un peu plus élevé. Maximiser l’ASC: CMI par l’utilisation de une thérapie puissante peut offrir une opportunité de limiter le développement de la résistance aux fluoroquinolones

Le but ultime de la thérapie antimicrobienne est de réduire la morbidité et la mortalité associées à l’infection. Maximiser ces résultats nécessite une compréhension des interactions complexes entre le médicament administré, l’hôte et le pathogène infectieux. La pharmacocinétique traite de la disposition d’un médicament dans le corps et se concentre sur des paramètres tels que l’absorption, la liaison protéique, la distribution et l’élimination, par exemple, le métabolisme Pharmacodynamics se concentre plus spécifiquement sur l’interaction entre la concentration du médicament sur le site d’action et l’effet antimicrobien le choix du traitement antimicrobien approprié était basé sur le fait qu’un médicament atteindrait en toute sécurité la concentration nécessaire dans le sérum pour inhiber ou tuer l’organisme infectieux, et les facteurs suivants étaient généralement pris en compte: • activité contre le pathogène probable; effets indésirables et allergies, • facilité de g, • coût, et • pharmacocinétique et pharmacodynamiqueCe paramètre statique, appelé «MIC», a été l’arbitre final du succès ou de l’échec potentiel du traitement. Toutefois, cette mesure in vitro ne peut fournir aucune information sur le taux d’éradication de l’organisme ou si l’altération de la posologie ou de l’administration du médicament entraînerait une amélioration de l’éradication, une émergence réduite de la résistance ou, ultimement, une augmentation de la survie. Cette revue résumera les principes pharmacodynamiques du traitement antimicrobien et appliquera ces principes à la classe des antibiotiques quinolone actuellement disponibles. un accent sur le traitement des infections dues à Streptococcus pneumoniae

Aperçu de la pharmacodynamique antibactérienne

Il y a presque plusieurs années , plusieurs chercheurs ont proposé que les antibactériens puissent être divisés en catégories principales sur la base de leur mécanisme majeur de destruction bactérienne: table d’activité dépendant du temps ou dépendant de la concentration

Tableau View largeTableau de téléchargementParamètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en thérapie antibiotiqueTable View largeTableau de téléchargementParamètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en antibiothérapie Antibactériens dépendant du temps Le premier groupe d’antibactériens comprend les agents dont l’effet dépend de la durée pendant laquelle le médicament est en contact avec la bactérie à des concentrations dépassant MIC La destruction maximale est atteinte à des concentrations approchant – fois la CMI , mais toute augmentation supplémentaire des concentrations offre peu ou pas d’avantages supplémentaires. Par conséquent, la durée pendant laquelle la concentration du médicament est supérieure au CMI du CMI du MIC a été déterminée. Le paramètre le plus important pour déterminer le succès clinique et microbiologique Pour les antibactériens bêta-lactamines, lorsque la CMI T + dépasse ~% à% de l’intervalle posologique, l’efficacité clinique et bactériologique se rapproche théoriquement du tableau & g% Cependant, quelques énoncés qualificatifs doivent être Plusieurs études conduisent Dans un modèle d’infection de la cuisse de souris, il a été noté que le CMI nécessaire pour atteindre le même résultat était systématiquement plus élevé pour les céphalosporines% -% de la dose. intervalle que pour les pénicillines% -% de l’intervalle de dosage ou carbapenems% -% de l’intervalle de dosage Ces différences étaient corrélées avec les différences dans les taux de destruction bactérienne, qui étaient plus élevés en association avec les carbapénèmes, ie le T & T MIC requis pour un effet équivalent était plus faible pour les carbapénèmes En outre, le degré de liaison protéique antibactérienne peut altérer la T & gt; MIC Ceftriaxone% lié à la protéine nécessite une plus grande T & Ct que la céfotaxime% -% protéine liée, lorsque les calculs sont basés sur la concentration totale du médicament, soutenant le concept que la drogue libre est le paramètre biologiquement pertinent Le T & T; MIC est seulement minimalement modifié par l’organisme infectieux Cependant, il est intéressant de noter que le T & gt M IC est beaucoup plus courte pour le traitement des infections dues aux staphylocoques que pour le traitement des infections dues aux streptocoques ou aux bacilles à Gram négatif , ce qui peut être corrélé au fait qu’à des concentrations inférieures à la CMI, les antibactériens β-lactamines Effet persistant contre les staphylocoques Il est intéressant de noter que la présence ou l’absence de neutrophiles n’a modifié que modérément la CMI nécessaire au contrôle de l’infection, mais la présence de neutrophiles a semblé importante pour prévenir la rechute chez un modèle animal

Tableau View largeDownload slideParamètres pharmacodynamiques prédictifs des résultats associés aux différentes classes d’antimicrobiensTable View largeDownload slideParamètres pharmacodynamiques prédictifs des résultats associés aux différentes classes d’antimicrobiensEncouragingly, ces données d’observations de modèles animaux sont corrélées avec les données d’observations d’infection chez l’homme. ] qui a évalué les patients traités par cefmenoxime avec la pneumonie nosocomiale a observé que le T & T MIC était le prédicateur le plus fort de la rapidité de l’éradication de pathogène plusieurs études de double-robinet de l’utilisation des antibactériens de β-lactam pour le traitement de l’otite moyenne et la sinusite maxillaire ont démontré qu’une CMI T% de l’intervalle de dosage dans le plasma était corrélée à l’éradication de% -% des bactéries sur le site de l’infection. Les souches pneumococciques résistantes à la pénicilline se comportaient de la même manière que les souches pneumococciques pénicillines. sous l’hypothèse que l’agent utilisé Sur la base de ces données, le NCCLS a modifié les seuils de sensibilité pour plusieurs antibactériens β-lactamines utilisés contre S pneumoniae , en fonction du site d’infection. La résistance antibactérienne au lactame pour les infections non-SNC est plus élevée que pour les infections du SNC. De plus, une meilleure compréhension de l’importance de ce paramètre pharmacodynamique dans la thérapie antibactérienne par les β-lactamines a conduit au développement spécifique de nouvelles formulations antibactériennes, par ex. Des doses d’amoxicilline et des doses standard de clavulanate pour maximiser T & gt; MIC contre des agents pathogènes relativement résistants, tels que S pneumoniae Regardant au-delà de la CMI au T & gt; MIC permet une comparaison directe entre divers antibactériens β-lactamines De noter, l’amoxicilline reste la antibactérien β-lactame le plus actif contre le pneumocoque, sur la base de ce paramètre pharmacodynamique. La CMI peut améliorer les résultats pour les patients hospitalisés infectés par des pathogènes relativement résistants L’augmentation de la fréquence d’administration, de la dose totale ou de la durée de la perfusion peut maximiser le CMI dans certaines circonstances, améliorant ainsi les résultats Les antibactériens dépendants de la concentration Le deuxième groupe d’antibactériens comprend les agents dont les effets dépendent des concentrations croissantes du tableau antibactérien. Les paramètres les plus étroitement liés au succès de ces agents comprennent le rapport entre la concentration sérique maximale Cmax et le MIC Cmax: MIC et le rapport de l’aire -h sous la courbe de concentration plasmatique AUC à l’AUC MIC: MIC La plupart des auteurs conviennent que seule la concentration de médicament libre est importante pour faire ces calculs ou pour permettre des comparaisons précises entre médicaments de la même classe avec différents degrés de liaison protéique Tout au long des discus restants «AUC: MIC» se réfère à l’AUC libre: MIC, sauf indication contraire Les fluoroquinolones, les aminoglycosides, les azalides et les cétolides ont été classifiés principalement comme antibiotiques dépendant de la concentration. De nombreuses études publiées récemment dans ce domaine se sont concentrées sur la dissection de ces paramètres. aux fluoroquinolones Globalement, l’AUC: MIC a eu la plus grande corrélation avec les résultats dans les modèles in vitro ou animaux d’infection , mais le plus grand débat a porté sur l’ampleur de l’AUC: MIC nécessaire pour maximiser les résultats ou prévenir émergence de la résistance Les tentatives d’établir des seuils ou des seuils de «taille unique» ont été problématiques et ont donné lieu à des débats pointus

Données du modèle d’infection in vitro

Les études cliniques évaluant l’efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement des infections gram-négatives graves ont suggéré que ce rapport pourrait devoir être aussi élevé que la concentration sérique totale des médicaments. pour maximiser le succès Plus récemment, cependant, les chercheurs évaluant l’efficacité de diverses fluoroquinolones contre S pneumoniae dans les IVPM ont suggéré que l’AUC: MIC requise pour le succès dans le traitement des infections dues aux bactéries gram-positives peut être en fait plus faible. ,]] Cependant, certaines de ces études n’ont pas été conçues pour évaluer systématiquement les valeurs AUC: MIC, et, par conséquent, cette conclusion était plutôt ténue In, une excellente étude a prolongé et soutenu ces observations, conduisant certains auteurs à dire que « Indépendamment de l’investigateur, les rapports AUC: MIC libres approximativement ou plus grands étaient suffisants pour éradiquer S pneumoniae quelle que soit la valeur MIC du défi solate « [, p] Un autre auteur a soutenu cette affirmation et a déclaré qu ‘ » il n’y a aucune évidence que des valeurs plus élevées d’AUC: MIC aboutissent à une mort bactérienne plus rapide ou moins de résistance « [, p], aboutissant à en utilisant le seuil AUC: CMI de -, toutes les quinolones respiratoires actuellement disponibles, par exemple la lévofloxacine, la gatifloxacine, la moxifloxacine et la gémifloxacine seraient équivalentes. En revanche, d’autres observations in vitro jettent un doute sur la précision ou la consistance d’un seuil. S pneumoniae Une PIV a montré qu’un rapport de – finalement éradiqué S pneumoniae à la fin de l’étude, mais le temps de l’éradication était autant que h plus long que c’était quand un agent pour lequel le rapport était & gt; a été utilisé Une seconde étude a montré que, pour la lévofloxacine, les valeurs de l’AUC: CMI de – n’étaient pas suffisantes pour éradiquer les pneumocoques d’un caillot de fibrine infecté par h après le traitement; cependant, les mêmes organismes ont été éradiqués avec des agents qui ont atteint des rapports & gt; Un modèle évaluant l’effet de la moxifloxacine contre S pneumoniae a montré que l’éradication maximale n’était pas atteinte avant l’approche AUC: MIC Une observation similaire a été notée pour la gémifloxacine Dans une autre étude, Coyle et al. et une résistance s’est produite avec l’ASC: les valeurs de CMI des décomptes bactériens détectables étaient conservées jusqu’à ce que les rapports soient & gt; Une étude IVPM plus récente a prolongé ces observations en utilisant un indice continu d’exposition aux fluoroquinolones AUC-t: MIC qui pourrait prédire la mort bactérienne tout au long de l’intervalle posologique jusqu’à l’éradication ou la repousse Ce modèle pharmacodynamique prédisait une activité bactéricide & gt; Cependant, en raison de la conception unique de l’étude, on a observé que la moxifloxacine atteignait les seuils nécessaires plus rapidement que la lévofloxacine, entraînant une éradication bactérienne plus rapide. l’éradication par l’agent avec l’AUC la plus élevée: MIC c.-à-d., trovafloxacin a été noté dans l’étude précédemment citée et, plus récemment, dans l’étude par Lister et Sanders Quand un MPIV qui simule la pharmacocinétique humaine de moxifloxacin, lévofloxacine, et la sparfloxacine était utilisée, la moxifloxacine était plus rapidement bactéricide dans la mesure où – h Fait important, la signification clinique de ces différences L’étude de Zelenitsky et al a fourni des données sur la complexité de ces interactions pharmacodynamiques. Bien que l’AUC: MIC soit le plus fortement associée à l’activité bactéricide, la Cmax: MIC était prédictive de la mort bactérienne précoce et, surtout, par exemple, une valeur TMC de% de l’intervalle de dosage était seulement bactériostatique. Ces observations sont importantes et humiliantes en ce qui concerne l’interprétation des résultats de Etudes IVPM La même AUC: MIC peut être obtenue avec différents régimes posologiques ou demi-vies d’élimination mais peut entraîner des paramètres Cmax: MIC ou T & MIC différents Dans une étude discutée ci-dessous , il a été noté que la Cmax: La CMI peut également affecter l’AUC libre: CMI à un degré supérieur à l’AUC totale: CIMT donc, même une revue partielle de la littérature IVPM évaluant les paramètres pharmacodynamiques des fluoroquinolones dans le Dans une excellente discussion sur les limites de ces modèles, Wright et al ont noté qu’une plus grande standardisation est nécessaire en ce qui concerne les points limites. points d’extrémité statiques, plutôt que bactéricides, et différents points de réduction logarithmique La taille de l’inoculum varie fréquemment, de même que la durée d’exposition aux antimicrobiens ou la durée de l’expérience médian. La réapparition est évaluée différemment selon les études publiées et des divergences existent en matière de prévention du transfert antibiotique

Modèles animaux in vivo

Les modèles d’infection de la cuisse et du poumon murins ont été les plus couramment utilisés pour évaluer l’efficacité antimicrobienne et ont prolongé les observations in vitro en ce qui concerne les seuils pharmacodynamiques appropriés. Les résultats généralement évalués incluent la mort au jour suivant l’infection ou les différences de concentration après infectionCompilation des données de modèles de péritonite, de septicémie et de pneumonie chez les souris, les rats et les cobayes évalué thérapie avec fluoroquinolones contre diverses souches de bactéries gram-positives ou gram-négatives Les données ont révélé que AUC: MIC valeurs de & lt; entraîné un taux de mortalité de & gt;%, alors que les rapports & gt; De ces données, il a été estimé que, pour maximiser la survie, les concentrations de quinolones devraient être, en moyenne, multipliées par les CMI pour chaque h. Cependant, cette analyse souffrait de la diversité des modèles animaux et des bactéries, ce qui la rendait Dans un modèle d’infection de la cuisse chez la souris , S pneumoniae a été injecté dans les cuisses de souris immunocompétentes et neutropéniques qui ont ensuite été traitées avec divers schémas de survie à la gatifloxacine quelques jours après l’infection et la bactérie. Les AUC: MIC étaient plus étroitement corrélées avec l’efficacité lorsque le ratio était -, optimisant la réduction de la densité bactérienne et la survie. Dans certains cas, l’efficacité de l’immunocompétence augmentée en abaissant le rapport bénéfice pour Andes et Craig utilisait la même modèle, la drogue et l’organisme mais sont venus à des conclusions légèrement différentes Les effets statiques sur la croissance de S pneumoniae ont été atteints d les ratios de, mais les ratios pour atteindre -log tuer étaient jusqu’à – plus haut, et les ratios pour atteindre -log tuer étaient jusqu’à-plus élevé, dépassant souvent AUC: CMI valeurs d’un modèle murin de pneumonie à pneumocoque requis AUC: Valeurs MIC & gt; Pour atteindre un taux de survie de% Comme indiqué précédemment dans cet article, il a été suggéré que le médicament libre ou non lié est actif et que, par conséquent, toutes les données ou la modélisation devraient être faites sur la base de l’AUC libre. Cependant, l’étude d’un modèle murin de pneumonie a révélé que la fraction de médicament libre dépendait de la concentration totale . La concentration de médicament libre peut être relativement plus élevée avec des valeurs élevées de Cmax, ce qui explique pourquoi la Cmax: Les valeurs élevées de Cmax peuvent entraîner une destruction bactérienne plus rapide du fait que les concentrations de médicaments libres sont plus élevées que ce qui serait normalement attendu. Lorsque des valeurs élevées de Cmax ont été administrées tôt pendant le modèle murin de pneumonie, des taux de survie plus élevés ont été observés. atteint, même lorsque l’AUC: MIC était constante dans les modèles animaux, bien que le seuil minimal AUC: MIC soit similaire à celui observé dans les observations in vitro, c’est-à-dire, – le point auquel les effets maximaux peuvent être atteints reste controversé

Données d’infection humaine

Des données limitées provenant d’études d’infections humaines sont disponibles pour évaluer les seuils pharmacodynamiques nécessaires pour maximiser le succès thérapeutique. Des études précoces ont porté sur l’utilisation de la ciprofloxacine pour traiter les patients infectés par des organismes Gram négatif, dont Pseudomonas aeruginosa. Les AUC: MIC étaient le paramètre qui correspondait le mieux au succès microbiologique et clinique. Des données supplémentaires concernant le temps nécessaire à l’éradication bactérienne dans les expectorations ont été rendues possibles tous les jours. En outre, à AUC: CMI valeurs & lt ;, le temps médian pour terminer l’éradication bactérienne était jours, par rapport aux jours pour les patients avec des rapports totaux de & gt; En conséquence, dans cette étude sur la pneumonie due principalement aux bacilles à Gram négatif, les valeurs totales de l’ASC / CMI étaient corrélées avec les résultats positifs et la rapidité de l’éradication bactérienne. est basé sur le total AUC: MIC, ce qui rend la libre AUC estimée: quelque peu MIC moins, étant donné que la ciprofloxacine est ~% de protéines Bounda deuxième étude de la thérapie de la lévofloxacine pour les patients atteints de pneumonie nosocomiale a noté qu’une AUC: MIC d’au moins une corrélation avec une plus grande microbiologique éradication de l’éradication de P. aeruginosa% si l’ASC: CMI était ≥ éradication% si l’ASC = CMI était & lt; Il est à noter que ces études se sont concentrées sur le traitement des infections dues aux organismes gram-négatifs. Les différences de valeurs AUC: CMI entre les études d’infections dues à des bactéries gram-négatives ou gram-positives semblent réelles, bien que l’explication précise car cet effet reste flou Comme indiqué précédemment dans cet article, l’utilisation d’agents dépendants du temps contre les bactéries gram-négatives ou gram-positives n’a pas altéré de façon appréciable le T & T MIC nécessaire au succès. Cependant, les résultats d’une étude récente évaluant les effets de la moxifloxacine sur différentes souches de S pneumoniae ou de P aeruginosa dans une PIV soutiennent cette différence. L’ASC: MIC pour un effet en% était pour S pneumoniae mais était & gt; pour P aeruginosa Des différences de seuil ont encore été notées dans un modèle d’infection de la cuisse murine Les données humaines sur lesquelles baser l’ASC / MIC pour le traitement des infections à S pneumoniae sont encore plus limitées. essais de traitement pour exacerbation aiguë de l’AELC de bronchite chronique ou d’une pneumonie nosocomiale et ont été traités avec la gatifloxacine ou lévofloxacine Parmi ces patients, étaient microbiologiquement évaluable, et a S infection pneumoniae a confirmé sur la base des résultats de la culture des expectorations Cependant, cette observation est immédiatement problématique, compte tenu des préoccupations concernant la spécificité des cultures d’expectorations dans le diagnostic de S pneumoniae comme étant la cause de l’AECB ou de la pneumonie acquise dans la communauté. Néanmoins, une AUC: MIC de & gt; corrélé avec un taux de guérison microbiologique de%; cependant, ce seuil est basé uniquement sur des échecs thérapeutiques, rendant la validité de ce seuil quelque peu ténue. A noter, l’AUC: MIC n’a pas corrélé avec les résultats cliniques, ce qui est sans doute la préoccupation la plus immédiate pour le clinicien. seulement des échecs thérapeutiques En outre, ~% des patients de cette analyse étaient traités pour AECB, une condition pour laquelle la corrélation entre le résultat clinique ou microbiologique et l’antibiothérapie est moins claire et dépend plus de facteurs multiples Plus de données humaines sont nécessaires avant des conclusions peuvent être tirées en ce qui concerne les seuils pharmacodynamiques d’efficacité, bien qu’il soit encourageant que les données limitées soutiennent le seuil précédemment observé

AUC: SEUILS MIC REQUIS POUR MAXIMISER LA PRÉVENTION DE LA RÉSISTANCE

Une analyse des différents essais de pneumonie ayant utilisé différents schémas antimicrobiens a évalué le rôle de l’ASC: CMI dans la prédiction de l’efficacité des antimicrobiens et le développement de la résistance Les cultures d’aspiration des expectorations trachéales ont été effectuées quotidiennement pour ces patients. avec la probabilité de développer une résistance pendant le traitement P & lt; Ratios de & lt; ont été associés à l’émergence de la résistance en% des souches, alors que les rapports de & gt; Une analyse plus approfondie suggère que la plus grande applicabilité de ces données était l’utilisation de la ciprofloxacine dans le traitement de l’infection par P. aeruginosa. Une étude de la lévofloxacine pour le traitement de l’infection à P. aeruginosa chez des patients le modèle d’infection de la cuisse murine corrobore cette observation, car une AUC totale: MIC de & gt; AUC libre: MIC, & gt; Des études utilisant des MPIV ont évalué le potentiel d’émergence d’une résistance dans le traitement de Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus et S pneumoniae. Des valeurs d’ASC / CMI régulièrement plus élevées étaient nécessaires pour prévenir l’émergence d’une résistance, qui variait en infectant organisme et par le degré de mutations préexistantes Ajout à la complexité, les différences intrinsèques entre les médicaments de la classe des fluoroquinolones en ce qui concerne la sélection de résistance peuvent exister même à la même AUC atteint: MIC

Concentration de prévention des mutations MPC

On a reconnu de nouvelles mutations dans toutes les souches exposées aux concentrations thérapeutiques de lévofloxacine. En revanche, les concentrations thérapeutiques de moxifloxacine n’ont pas été choisies pour la résistance chez les souches sensibles ou chez les souches présentant une mutation parC préexistante. Cependant, l’émergence d’un mutant résistant s’est produite pendant le traitement avec la moxifloxacine dans la souche avec une mutation gyrA préexistante. Notons que la normalisation du rapport AUC: MPC n’élimine pas totalement la différence de sélectivité de la résistance, suggérant des différences intrinsèques et qu’ils favorisent la moxifloxacine D’autres chercheurs ont précédemment noté que les quinolones possédant le groupe C-méthoxy, à savoir la gatifloxacine et la moxifloxacine, présentent la plus faible propension à la sélection de résistance En tant que telles, des mutations de première ou de seconde chez S pneumoniae ont été sélectionnés par traitement par la lévofloxacine Ho wever, si certaines mutations de première étape sont déjà présentes dans ce cas, gyrA, la moxifloxacine devient également vulnérable. Ces observations ont été étendues dans une étude récente de Florea et al Certains chercheurs ont soutenu que le liquide de revêtement épithélial ELF est plus pertinent que le sérum. pour évaluer l’efficacité des quinolones dans le traitement de la pneumonie Avec la lévofloxacine, les concentrations dans les ELF sont plus élevées que dans le sérum et peuvent atténuer les inquiétudes quant à ses ratios AUC / MIC inférieurs dans le sérum. Les auteurs ont utilisé une MPIV simulant la pharmacodynamie de la lévofloxacine ou Moxifloxacine en ELF contre des souches de S pneumoniae S caractérisées génétiquement S pneumoniae sans mutations ont été rapidement tués par les deux agents isolats contenant des mutations parC ou parE individuelles ou les deux mutations regrew et évolué avec une résistance accrue, malgré une lévofloxacine AUC: MIC d’isolats avec parC et gyrA Les mutations ont également diminué, et la lévofloxacine n’a eu aucun effet sur les isolats Dans une autre étude évaluant l’importance d’une résistance préexistante chez S pneumoniae , la lévofloxacine était moins active que la gatifloxacine, la moxifloxacine ou la gémifloxacine. La moxifloxacine a été exposée aux souches de S pneumoniae à des concentrations simulées en ELF. , mais seule la gémifloxacine est restée active contre les souches les plus résistantes. Les points de rupture actuels établis par le NCCLS semblent insensibles à la détection des isolats de S pneumoniae qui sont déjà résistants à la topisomérase IV. Une CMI de lévofloxacine de ≥ mg / L a été réalisée Quarante-huit pour cent des isolats avec une CMI de lévofloxacine de mg / L, c.-à-d. que les souches considérées comme sensibles présentaient une mutation de première étape en parC. Etude de surveillance States Today , une évaluation des isolats de S pneumoniae avec une CMI de lévofloxacine de mg / L a révélé que les isolats% présentaient une mutation parC. Dix% des souches avec une CMI de lévofloxacine de mg / L avaient une mutation parC. Par conséquent, un rapport de laboratoire indiquant qu’un organisme donné est susceptible peut être trompeur, car les tests actuels sont inadéquats. mutations de première étape Comme noté ci-dessus, Florea et al ont trouvé que les mutants parC de première étape peuvent évoluer vers des mutants multisites, entraînant une défaillance de la lévofloxacine in vitro, malgré les niveaux d’ELF de cet agent. Enfin, une étude examinant l’importance de la réalisation de MPC pour prévenir l’émergence de résistances chez le S aureus méthicillinorésistant a récemment été publiée Dans une MPIV, si les concentrations d’une quinolone donnée restaient dans la fenêtre de sélection des mutants, c.-à-d. MPC pour & gt;% de l’intervalle de dosage, des augmentations significatives de la CMI ont eu lieu L’ASC: CMI correspondant à ces concentrations de quinolone était – Moins prononcée mais toujours signe des augmentations de ificant dans les CMI sont survenues lorsque les concentrations de la quinolone ne chevauchaient que partiellement l’AUC de la MPC: CMI, – Cependant, aucun changement dans la CIM n’a été noté lorsque les valeurs de l’AUC: CMI étaient & gt; Il faut noter que les valeurs de l’ASC: CMI nécessaires pour prévenir l’évolution de la résistance ont été atteintes avec% de la dose habituelle de moxifloxacine, contre%,% ou% des doses habituelles de gatifloxacine mg par jour, de lévofloxacine mg par jour ou de ciprofloxacine mg deux fois par jour, respectivementTable résume les données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques représentatives pour les quinolones actuellement disponibles. Déterminations des ASC libres: les valeurs de CMI varient dans une population, tout comme les intervalles de CMI; par conséquent, les fourchettes des valeurs AUC: MIC notées dans la littérature varient de à pour la ciprofloxacine, à pour lévofloxacine mg, à pour gatifloxacin mg, et à pour moxifloxacin mg Même lorsque le seuil minimum de S pneumoniae est utilisé , on peut voir le potentiel de difficulté avec des agents sélectionnés

Comparaison des paramètres pharmacodynamiques pour les quinolones utilisées pour traiter l’infection à Streptococcus pneumoniaeTable View largeTélécharge Comparaison des paramètres pharmacodynamiques pour les quinolones utilisées pour traiter l’infection à Streptococcus pneumoniaeClairement, plus de données concernant la validité des critères MPC dans les infections cliniques sont nécessaires, mais les observations in vitro décrites Comme indiqué dans le tableau, l’application des paramètres pharmacodynamiques actuels des quinolones disponibles par rapport à leurs MPC calculées contre S pneumoniae étaye les conclusions de l’étude susmentionnée . temps que la concentration est au-dessus du MPC ne correspond pas toujours avec les valeurs AUC: MIC qui sont réalisables, ce qui augmente les complexités et confond les conclusions simples

Tableau View largeTélécharger l’activité pharmacodynamique des fluoroquinolones contre Streptococcus pneumoniaeTable View largeTélécharger l’activité pharmacodynamique des fluoroquinolones contre Streptococcus pneumoniae

Simulation de Monte Carlo

Une méthode ou un outil supplémentaire, appelé «simulation de Monte Carlo», a été intégré aux principes pharmacodynamiques actuellement acceptés comme moyen de prédire la probabilité qu’un médicament donné puisse atteindre les paramètres souhaités Les données utilisées dans ces évaluations comprennent les valeurs d’AUC libre pour un médicament donné dans une population de patients et la distribution MIC de l’organisme en question Chaque ensemble de valeurs est une estimation à un seul point Plusieurs milliers de estimations ponctuelles sont générées à partir des données disponibles, et la probabilité d’atteindre un AUC désirée: MIC avec un médicament donné peut être vérifiée Une simulation de Monte Carlo, des patients a été réalisée pour évaluer la probabilité de lévofloxacine ou gatifloxacine atteignant une AUC: MIC d’au moins La distribution MIC a été obtenue à partir de, S pneumoniae Programme de surveillance antimicrobienne La probabilité qu’une dose standard de lévofloxacine, c.-à-d. Mg par jour, atteigne une AUC: CMI de Pour la gatifloxacine Si l’on applique le seuil plus élevé de SSC: CMI de, ce qui peut avoir de plus grandes implications pour la sélection de la résistance, la probabilité d’atteindre ce rapport était pour la lévofloxacine et pour la gatifloxacine.

Tendances de la résistance chez S Pneumoniae

Les nouvelles quinolones sont disponibles aux États-Unis depuis Depuis, des rapports croissants d’isolats pneumococciques résistants aux quinolones sont apparus dans la littérature et ont été corrélés avec une utilisation accrue En outre, un nombre croissant de cas d’échecs de traitement par la lévofloxacine pneumoniae sont apparus [,,, -] En,% d’isolats de S pneumoniae dans une étude de Hong Kong étaient résistants à la lévofloxacine , et la proportion d’isolats résistants a augmenté à% dans une étude publiée quelques années plus tard Des cas de résistance et d’échecs documentés en raison de résistances ont été observés en association avec des agents pneumococciques plus puissants, tels que la gatifloxacine et la moxifloxacine, la prévalence croissante des mutations de première étape dans les isolats cliniques rendra ces agents vulnérables à l’avenir. prédictions in vitro sont déjà apparus dans la clinique

Résumé

Un corpus croissant de littérature soutient l’utilisation des paramètres pharmacodynamiques comme un guide pour maximiser la thérapie antimicrobienne, mais ce sujet n’a pas été sans controverse Le corpus de littérature présenté ici sur les critères pharmacodynamiques pour le succès de la thérapie aux quinolones pour S pneumoniae suggère que les AUC: MIC le plus étroitement corrélé avec des mesures de l’efficacité Une AUC: CMI de – est projetée comme la valeur minimale requise pour le traitement réussi de l’infection à S pneumoniae; cependant, il devient de plus en plus clair qu’une quinolone qui ne répond que à cette norme minimale peut ne pas être un choix optimal pour la thérapie sur la base des données présentées. Constamment, toute thérapie qui tombe en dessous de ce seuil est un échec thérapeutique potentiel. au-dessus de ce seuil que les incertitudes concernant le «meilleur» seuil existent L’utilisation des agents les plus puissants semble offrir les meilleures chances de limiter le développement de la résistance Ces observations ont des parallèles directs avec notre compréhension du traitement de l’infection par le VIH. Le traitement efficace de l’infection due aux bactéries gram-négatives semble être plus élevé ~, mais les raisons en sont encore floues Le rôle d’un système immunitaire intact de l’hôte est clairement important dans le succès de la thérapie antibactérienne et peut même permettre le succès clinique. avec une thérapie moins puissante, mais la probabilité de sélectionner pour la résistance reste une préoccupation En outre, l’analyse des données révèle une co l’interaction mplex des paramètres pharmacodynamiques, qui rendent les conclusions simples difficiles au mieux. Les seuils AUC: MIC, cependant, semblent être différents en fonction du point final considéré – clinique, microbiologique ou de résistance

Remerciements

Soutien financier Ce document a été généré à partir d’un symposium, « Moxifloxacine: Une évaluation après des années d’utilisation clinique » – Avril; Naples, FL, grâce à une subvention éducative sans restriction de Bayer Pharmaceuticals West Haven, conflits d’intérêts CTPotential BW: bureaux des conférenciers de Pfizer, GlaxoSmithKline, Bayer et Merck