Impact de l’indinavir sur la qualité de vie des patients atteints d’une infection à VIH avancée traités par la zidovudine et la lamivudine

Dans le cadre d’une étude ACTG, le traitement antirétroviral triple association incluant l’indinavir a significativement ralenti la progression vers le syndrome d’immunodéficience acquise ou la mort, comparé au traitement par inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse seuls, chez les patients zidovudine ayant un virus d’immunodéficience humaine avancé. infection Nous avons examiné l’impact de l’indinavir sur la qualité de vie chez les participants de cette étude

Méthodes Un total de patients naïfs de la protéase et de la lamivudine stratifiés par le nombre de cellules CD – et – cellules / mm ont été randomisés pour recevoir la zidovudine ou la stavudine et la lamivudine, avec ou sans indinavir La qualité de vie liée à la santé a été mesurée par ACTG QoL- questionnaire, qui évalue l’état de santé général mesuré sur une échelle visuelle analogique et des domaines spécifiques liés à la santé. Le temps de survie ajusté en fonction de la qualité a été estimé en utilisant l’échelle visuelle analogique pour la santé générale. – dans le groupe bithérapie P = à la semaine, les scores dans tous les domaines spécifiques étaient plus élevés avec la trithérapie qu’avec la bithérapie, avec des différences statistiquement significatives dans la fonction fonctionnelle, l’énergie et les scores de douleur. largement confiné aux patients avec un nombre de cellules CD de ⩽ cellules / mm Le temps de survie ajusté en fonction de la qualité ne différait pas significativement entre le traitement Groupes de patients Conceptions La trithérapie avec l’indinavir et les INTI a entraîné une amélioration significative de l’état de santé général après des semaines, en particulier chez les patients ayant un faible nombre de CD. Les patients recevant une trithérapie ont aussi des scores de fonction, d’énergie et de douleur significativement meilleurs. Dans un essai clinique randomisé sponsorisé par AIDS Clinical Trials Group ACTG de patients naïfs et porteurs d’inhibiteurs de protéase et naïfs de lamivudine avec une infection par le VIH avancée, numération cellulaire CD, ⩽ cellules / mm, thérapie antirétrovirale associant indinavir et nucléoside reverse-transcriptase inhibiteurs Les INTI ont été comparés au traitement par la zidovudine ou la stavudine et la lamivudine Le groupe randomisé pour recevoir une trithérapie a présenté une diminution de% IC%,% à% du risque relatif de progression vers un événement définissant le sida ou un décès. comptage cellulaire str et – cellules / mm, le groupe traité par l’indinavir a obtenu de plus grandes réductions de la progression de Cependant, on craint toujours que l’inclusion d’inhibiteurs de la protéase dans les traitements antirétroviraux entraîne des effets indésirables susceptibles de réduire la qualité de vie, malgré d’autres avantages cliniques. analyse, nous avons évalué l’impact de l’ajout d’indinavir à un traitement par deux INTI sur la qualité de vie auto-évaluée et liée à la santé HRQoL des participants à l’ACTG

méthodes

Cependant, étant donné que l’essai a été interrompu prématurément, le questionnaire n’a été administré qu’au début et à la semaine, et le résultat principal de la QVLS était le changement par rapport au score de santé général de référence au bout de quelques semaines. l’échelle ACTG QoL-visual Les critères de jugement secondaires étaient les changements de la semaine par rapport aux scores de base pour les domaines individuels de l’ACTG QoL et le temps de survie ajusté par la qualité par les semaines dérivées des scores répétés pour l’état de santé général. L’objectif principal de notre analyse était de comparer les effets de l’indinavir dans le cadre de la trithérapie avec ceux du traitement par deux INTI sur les changements dans la qualité de vie des patients après des semaines de traitement. point de temps principal avant l’analyse des données de la semaine, car% des participants n’ont pas rempli un questionnaire à la visite de la semaine en tant que Ultérieur de l’enrôlement progressif et arrêt prématuré de l’étudeUn modèle linéaire à effets mixtes à mesures répétées a été utilisé pour évaluer l’effet du traitement sur le changement moyen entre les valeurs initiales et les semaines de l’échelle visuelle analogique de l’état de santé général. comptage strate ⩽ vs – cellules / mm, semaine d’étude,, et, bras de traitement ont été incorporés Le modèle a fourni un test pour l’effet global du traitement ainsi que pour l’effet du traitement dans chaque strate de cellules CD à la semaine. visite a été incluse si la visite a eu lieu dans une fenêtre de semaines avant ou après la date cible Les données manquantes ont été traitées par des procédures standard pour un modèle à mesures répétées Valeurs manquantes au hasard comme ce serait le cas des valeurs manquantes la censure n’a pas été explicitement imputée L’imputation a été appliquée pour les données qui ne manquaient pas au hasard afin de tenir compte du fait que la raison des données manquantes était informative Les données manquantes pour les patients qui ont refusé de poursuivre le contact ou qui ont abandonné l’étude en raison d’une expérience défavorable ont été considérées comme potentiellement manquantes au hasard, et la dernière valeur non manquante a été reportée à la semaine. manquant au hasard Dans l’analyse primaire, le plus faible score visuel observé de l’état de santé général chez tous les patients a été imputé après le décès Deux autres approches de traitement des données de qualité de vie manquantes ont été étudiées pour évaluer la robustesse des résultats: reportant la dernière valeur disponible avant le décès et excluant les patients décédés de l’analyse subséquente. Les domaines individuels de l’ACTG QoL- ont été analysés de manière similaire en utilisant le modèle linéaire à effets mixtes. Notation des domaines spécifiques au sein de l’ACTG QoL- par Bozzette et al manuel d’utilisation disponible à http: // wwwfstrforg F Premièrement, les réponses observées sur le questionnaire ont été codées en utilisant le système de notation qui a transformé linéairement les réponses de type échelle de Likert pour tous les items en un score sur une échelle, de sorte qu’un score plus élevé indique un état de santé plus favorable. Les éléments laissés en blanc n’ont pas été pris en compte lors du calcul des scores de domaine. En conséquence, les scores de domaine représentaient la moyenne de tous les éléments du domaine. répondu par l’intimé; la réponse à un seul item pourrait potentiellement représenter la totalité du score d’un domaine Les scores de domaine manquants ont été traités de la même manière que les scores visuels analogiques de l’état de santé général.Le temps de survie ajusté par qualité a été dérivé des scores analogiques visuels répétés pour la santé générale. Nous avons appliqué le lissage non paramétrique LOESS aux scores d’échelle visuelle analogique non manquante disponibles. Le temps de survie moyen ajusté en fonction de la qualité a été obtenu en multipliant la survie de Kaplan-Meier De cette manière, aucun autre temps de survie ajusté en fonction de la qualité n’est accumulé au-delà de la durée de la mort. Intervalles de confiance et valeurs P pour les différences entre les groupes de traitement ont été calculés sur la base du rééchantillonnage bootstrap. Nous présentons les IC% dans le figu res de sorte qu’une absence de chevauchement entre groupes de traitement indique une différence intergroupe statistiquement significative au niveau de signification ⩽ Aucun ajustement de multiplicité n’a été appliqué aux valeurs P en raison de la nature secondaire des hypothèses relatives aux paramètres de qualité de vie dans ACTG. et le pouvoir pour l’étude étaient basés sur les principaux points finaux de la mort ou de l’événement définissant le sida

Résultats

Caractéristiques de base des patients Un total de patients ont été inclus, dont% étaient des femmes. L’âge moyen ± SD de tous les patients était de ± ans Seize pour cent des sujets ont déclaré avoir déjà utilisé des drogues injectables, mais <% des sujets étaient afro-américains,% étaient hispaniques, et% étaient blancs non hispaniques rage. La durée médiane de l’utilisation antérieure de la zidovudine était de plusieurs mois. La numération moyenne ± SD des cellules CD initiales était de ± cellules / mm; patients% et patients% avaient un nombre initial de cellules CD de – et ⩽ cellules / mm, respectivement les taux d’ARN du VIH ont été mesurés au départ dans une cohorte sélectionnée au hasard de patients avec un nombre de cellules CD ⩽ cellules / mm et patients avec une cellule CD nombre de cellules / mm; la charge moyenne du virus ± écart-type était de ± log copies / mL pour ces patients. La durée moyenne du suivi était la durée médiane des semaines, les semaines Dix patients n’ont jamais reçu les médicaments étudiés Parmi les patients restants, les médicaments de l’étude ont été abandonnés jours avant un événement définissant le sida ou la mort; le taux était plus élevé chez les patients randomisés recevant un traitement à double médicament que chez les patients randomisés recevant une trithérapie (% P & lt; Seuls les participants recevant une double thérapie et recevant une trithérapie ont quitté l’étude en raison d’expériences défavorables Environ% des patients affectés à chaque groupe de traitement sont décédés Globalement,% des participants ont été perdus de vue

Diapositive de grande taille des patients inclus dans l’étude clinique du groupe d’étude clinique sur le SIDA Au total, les patients% ont eu une mesure de référence et une mesure subséquente sur l’échelle visuelle analogique pour la santé générale. statut et ont été inclus dans l’analyse de la qualité de vie Aucun cas n’a été exclu pour les violations de protocole Sur une échelle de, le score de base moyen pour la santé générale était% IC, à global, et il était% CI, à et CI, Les domaines spécifiques les moins bien notés au départ étaient l’énergie / fatigue et le bien-être émotionnel. Aucune des mesures de base de la qualité de vie ne différait significativement entre les tables de traitement. Des scores significativement plus bas ont été observés à base de référence chez les patients dans la strate de numération lymphocytaire CD inférieure ou supérieure pour l’état de santé général et des différents domaines, c.-à-d., le fonctionnement physique, le fonctionnement des rôles, le fonctionnement social et les perceptions actuelles de la santé

Tableau View largeTableau de téléchargementBase de ligne qualité de vie liée à la santé – scores au questionnaireTableau Voir grandTélécharger slideBaseline qualité de vie liée à la santé – scores au questionnaireChangements des scores de qualité de vie au fil du temps dans les groupes de traitement Relatif aux scores de base du questionnaire ACTG QoL les patients randomisés pour recevoir une trithérapie ont connu des améliorations statistiquement significatives de l’état de santé général par rapport aux valeurs initiales; % CI, à; P = et dans le domaine de l’énergie / fatigue changement de base à semaines; % CI, à; P = Ces améliorations ont été observées dans les deux strates de cellules CD Aucun score de domaine n’a significativement diminué entre le début et la fin de la semaine chez les patients recevant une trithérapie. Pour les patients randomisés pour recevoir une bithérapie, aucune évaluation de l’état de santé général ou des domaines individuels Les scores des receveurs de deux médicaments ont diminué significativement pour les domaines suivants: fonctionnement physique, fonctionnement fonctionnel, fonctionnement social, fonctionnement cognitif et douleur. reportées, les deux groupes de traitement ont connu des améliorations des scores de santé générale en semaines, comparées aux valeurs de référence, bien que les différences ne soient statistiquement significatives que pour le traitement par trithérapie de base à des semaines pour une trithérapie, [% CI, -; P =]; changement de base à des semaines pour la thérapie bi-médicamenteuse, [% CI, – to; P =] Les scores de santé générale ont montré une légère amélioration par semaine dans les deux groupes de traitement, mais divergent de semaines. De semaines à semaines, le score moyen chez les patients traités par trithérapie a continué d’augmenter tandis que le score moyen Les patients recevant une trithérapie ont maintenu l’amélioration des évaluations de santé générales pendant la semaine, tandis que ceux des patients recevant la bithérapie sont restés inférieurs aux valeurs de référence. Figure affiche les scores moyens moyens de santé pondérés par la probabilité de survie pour les deux groupes de traitement stratifiés À la fin de l’étude, ces patients présentaient des scores de santé générale qui se rapprochaient de ceux des patients dans la strate de numération des CD plus élevée et traités par un traitement à base de deux nucléosides.

Figure AgrandirVersion moyenne estimée de la qualité de vie liée à la santé HRQoL pondérée par la probabilité de survie sur plusieurs semaines pour la bi-thérapie versus la trithérapie, stratifiée par nombre de cellules CD initiales dans les cellules / mm Les valeurs représentent les scores généraux de santé mesurés sur un analogue visuel scaleFigure View largeTélécharger les scores moyens pour la qualité de vie liée à la santé HRQoL pondérée par la probabilité de survie sur plusieurs semaines pour la bi-thérapie par rapport à la trithérapie, stratifiée par le nombre initial de cellules CD dans les cellules / mm. Les semaines, le traitement par l’indinavir en association avec les INTI a entraîné des améliorations statistiquement significatives des scores de santé générale, ainsi que des domaines de la douleur, de l’énergie / fatigue et des rôles, comparativement à traitement avec des NRTI seuls, comme indiqué par des CI% non chevauchants pour le traitement Les scores numériquement plus élevés ont été observés dans les autres domaines pour les patients recevant un traitement trithérapique, comparés à ceux recevant un traitement double. Le changement moyen entre le score de base et le score de santé général était dans le groupe de trois médicaments par rapport à dans la différence entre les deux groupes de traitement médicamenteux entre les groupes de traitement ,; % CI, -; Les changements dans les scores de santé généraux étaient insensibles à la transmission de la dernière valeur plutôt qu’à l’attribution d’une valeur de pour les valeurs manquantes. Les changements moyens de la ligne de base aux semaines dans les scores de santé généraux utilisant la dernière valeur reportée étaient dans le groupe de traitement triple-médicament et dans la différence de groupe de thérapie double-médicament entre les groupes de traitement ,; % CI, -; P =

Figure Voir grandDownload slideMoyennes modifications des indices de qualité de vie de base après des semaines de cercles triple rouge versus double carré bleu thérapie antirétrovirale pour tous les patients dans les deux strates A de CD, la numération lymphocytaire CD str cellules / mm; B, et le nombre de cellules CD plus élevé – nombre de cellules / mm; C Les barres d’erreur représentent les IC% autour des estimations ponctuelles Les IC% ont été sélectionnés de sorte que les barres non chevauchantes identifient des différences significatives P ⩽ entre les groupes de traitement désignés par * IDV, indinavir; TC, lamivudine; ZDV, zidovudineFigure Voir en grandDécalcomanies Modification des indices de qualité de vie après semaines de cercles triples rouges par rapport à la thérapie antirétrovirale double carré bleu pour tous les patients dans les deux strates A, la numération lymphocytaire CD str cellules / mm; B, et le nombre de cellules CD plus élevé – nombre de cellules / mm; C Les barres d’erreur représentent les IC% autour des estimations ponctuelles Les IC% ont été sélectionnés de sorte que les barres non chevauchantes identifient des différences significatives P ⩽ entre les groupes de traitement désignés par * IDV, indinavir; TC, lamivudine; ZDV, zidovudine Les améliorations de la qualité de vie chez les patients recevant une trithérapie par rapport à une bithérapie ont été largement motivées par des gains de qualité de vie chez les patients ayant un nombre de cellules CD de ⩽ cellules / mm à la ligne de base. les scores moyens de qualité de vie étaient numériquement plus élevés pour l’état de santé général, ainsi que pour les domaines spécifiques chez les patients recevant une trithérapie par rapport à une bithérapie, mais aucune des différences CDifférences de temps de survie ajusté en fonction de la qualité entre les groupes de traitement Il y a eu un temps moyen de survie ajusté en fonction de la qualité moyen légèrement plus élevé pour les patients recevant des jours de cette différence n’a pas atteint la différence de signification statistique entre les groupes de traitement, les jours; % CI, – en jours Le temps de survie ajusté en fonction de la qualité avec une trithérapie par rapport à celui de la bithérapie était plus élevé dans la plus faible différence de nombre de cellules CD entre les bras de traitement, jours; % CI, – à; P = que dans le plus grand nombre de cellules CD différence de strate entre les bras de traitement, jours; % CI, – à jours

Table View largeTableau de téléchargement Temps de survie ajusté en fonction de la qualité pour la période de suivi de la semaine dans l’analyse principaleTable View largeTableau de téléchargementTemps de survie ajusté en fonction de la qualité pour la période de suivi de la semaine dans l’analyse principale

Discussion

Les problèmes liés à la qualité de vie prennent de plus en plus d’importance avec le développement d’options thérapeutiques plus efficaces [, -] chez les patients ACTG , naïfs de zidovudine, naïfs de la protéase et naïfs de lamivudine L’amélioration de la santé générale, de la douleur, de l’énergie / fatigue et du fonctionnement après plusieurs semaines de traitement par l’indinavir, la zidovudine ou la stavudine et la lamivudine par rapport à ceux traités par la zidovudine ou la stavudine et la lamivudine seule La trithérapie a également entraîné une tendance à l’augmentation des jours de survie ajustés en fonction de la qualité, en semaines, chez les patients ayant un nombre de cellules CD de ⩽ cellules / mm Comme cela a été récemment démontré en ce qui concerne la lipodystrophie liée au médicament , les patients sont souvent disposés à faire des compromis entre la durée et la qualité. Plusieurs aspects de notre analyse méritent d’être approfondis. Les participants à l’ACTG ont eu un traitement expérimenté et peuvent avoir des effets secondaires perçus de la thérapie différemment que ne le feraient les patients qui avaient déjà eu des antécédents d’infection par le VIH. été un traitement naïf L’histoire de l’utilisation de la zidovudine pendant ⩾ mois avant l’entrée de l’étude aurait pu influencer différemment les réponses aux schémas chimiothérapeutiques contenant de la zidovudine utilisés dans l’étude. La durée du traitement était peut-être trop courte pour maximiser les effets bénéfiques sur la qualité. de la vie Les patients qui interrompaient l’étude des médicaments pouvaient recevoir d’autres traitements antirétroviraux. L’interruption prématurée des médicaments à l’étude était significativement plus fréquente dans le groupe ayant reçu la double médication que dans le groupe recevant la trithérapie. Cependant, cette observation aurait probablement biaisé les différences de traitement à la nullité, parce que beaucoup de patients arrêtant la bithérapie ont ensuite reçu des régimes contenant des inhibiteurs de protéase. En fait, la principale raison de l’arrêt de Les différences de traitement globales peuvent également avoir été atténuées par l’absence de différences significatives entre les bras de traitement dans la strate supérieure de la numération lymphocytaire CD. Les avantages de la triple thérapie pour la qualité de vie se limitaient en grande partie à: Chez les patients ayant un nombre de cellules CD de ⩽ cellules / mm et recevant une trithérapie, les patients ayant une numération lymphocytaire CD plus faible ont semblé être maintenus pendant la période de la semaine observée. traitement médicamenteux On s’attendrait à ce que les améliorations de la qualité de vie se concentrent chez les patients atteints d’infection à VIH symptomatique. Comme la trithérapie ralentit la progression vers le SIDA, la simple absence d’effets néfastes de la trithérapie sur la qualité de vie pourrait elle-même être interprétée comme un résultat favorable Pas de différence statistiquement significative On a observé une investigation supplémentaire pour évaluer la puissance de cette méthodologie en comparant les différences moyennes du temps de survie ajusté en fonction de la qualité, en particulier lorsque les données visuelles sont évaluées. Enfin, toute extrapolation de nos résultats à des patients traités avec des schémas antirétroviraux contemporains largement utilisés, tels que ceux basés sur des inhibiteurs de protéase boostés ou doubles, doit être effectuée avec prudence. la réduction du poids de la pilule peut atténuer certaines des contraintes et des inconvénients engendrés par le régime ACTG En conclusion, les patients naïfs de zidovudine, inhibiteurs de protéase et naïfs de lamivudine ayant un nombre de cellules CD de ⩽ cellules / mm traités par trithérapie, y compris l’indinavir, présentaient des améliorations statistiquement significatives de la qualité de vie globale et du fonctionnement du rôle, scores d’énergie / fatigue et de douleur, mesurés par le questionnaire ACTG QoL semaines, comparés aux patients traités exclusivement avec NRTIs Les scores de l’état de santé général et le domaine de l’énergie / fatigue significativement améliorés par rapport aux valeurs initiales chez les patients recevant une trithérapie Nous n’avons pas trouvé de différence significative dans le temps de survie ajusté selon la qualité entre les groupes de traitement à quelques semaines. Nos résultats peuvent ne pas être révélateurs des effets du traitement sur d’autres populations de patients ou sur d’autres inhibiteurs de la protéase. la qualité de vie ne peut pas être déterminée à partir de nos données

Remerciements

Soutien financier UCA et Groupe d’essais cliniques sur le sida des adultes de l’accord de coopération de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses UAIConflict d’intérêt PMC, JRC, GWC, JFH, BN, ARM et MJD sont des employés de Merck qui peuvent Indinavir AW est un consultant pour Boehringer Ingleheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, et Abbott Laboratories SH est un chercheur de site dans Merck-commandité et d’autres essais cliniques commandités par l’industrie