Evolution des variants résistants au traitement dans les essais cliniques de phase sur le télaprévir

Contexte Telaprevir TVR, un inhibiteur de la protéase du VHC NS / A, a été approuvé pour traiter le génotype HCV Pour comprendre l’impact clinique des variants résistants à la TVR, nous avons analysé des échantillons provenant de patients en phase clinique pour déterminer la fréquence et la rétention du TVR. variantes résistantes chez les patients qui n’ont pas obtenu de réponse virologique soutenue SVRMéthodes Un total de patients ont été traités avec des variantes TVR résistantes VA / G / I / L / M, TA / S, IV [sous-type a seulement], RG / K / T / M, AF / N / S / T / V, et DN ont été identifiés après échec du traitement et à des visites par la suite, par séquençage direct de la population de la région NS / A Kaplan-Meier analyse a été utilisé pour déterminer le temps médian de perte de ces variants des variantes ont été observées chez% / des patients n’ayant pas obtenu de RVS. La résistance a été plus fréquente dans le sous-type a%; / que les infections du sous-type b%; / Après l’échec du traitement, les patients ont eu au moins une visite de suivi période médiane de suivi: mois de patients présentant une résistance au moment de l’échec et au moins visite de suivi,% / perte de résistance analyse Kaplan-Meier, y compris tous les patients avec les données de séquence après l’échec du traitement indiquaient que le temps médian au type sauvage était de% intervalle de confiance [IC], – dans le sous-type a et mois% IC, – dans le sous-type b infectionsConclusions Après l’échec de la RVS avec traitement TVR, les variants résistants sont observés chez la plupart des patients Cependant, vraisemblablement en raison de la plus faible aptitude de ces variants, ils ont tendance à être remplacés par des virus de type sauvage au fil du temps.

DAA, virus de l’hépatite C, forme virale cliniqueL’introduction des premiers agents antiviraux à action directe a modifié le paradigme du traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C et augmenté significativement les taux de réponse virologique prolongée par rapport à l’interféron alfa pégylé associé au ribavirine peg-IFN / RBV Le télaprévir, un puissant inhibiteur sélectif de la protéase du VHC, se lie au site catalytique de NS / A, empêchant ainsi le traitement des protéines non structurales nécessaires à la réplication de l’ARN viral Le traitement par télaprévir entraîne une diminution rapide de l’ARN du VHC plasmatique circulant. Une forte pression sélective sur la population virale Des variants résistants au télaprévir portant des changements d’acides aminés dans la protéase NS ont été observés chez un sous-groupe de patients ayant échoué à un traitement contenant du télaprévir en cours de développement clinique En présence de télaprévir les variants ont un avantage sélectif par rapport aux WT de type sauvage, des souches sensibles aux médicaments Kieffer et al. dans la région de la protéase NS, les variants VA / M, TA / S, RK / T, AS / T et DN ont été enrichis dans les populations virales des patients qui n’ont pas obtenu de RVS par rapport aux patients naïfs de traitement Essais cliniques Tous ces variants, à l’exception du DN, entraînent une réduction du potentiel inhibiteur dérivé du réplicon du télaprévir, tout comme les variantes résistantes moins fréquemment observées VG, RG / M et AF / N / V. de l’inhibiteur, l’aptitude relativement faible des souches portant ces variants suggère qu’elles peuvent être dépassées par le virus WT après l’élimination de la pression de sélection du médicament, le virus WT dépassant soit d’une population résiduelle de virus WT, soit étant généré par des dosages de novo. mutation à l’état WTLa preuve de ce phénomène a été fournie par un petit nombre d’études cliniques. Dans une étude de phase, les patients ont reçu une dose de télaprévir en monothérapie pendant des semaines Après la fin du traitement, la majorité des Chaque patient a développé une résistance. Après élimination de l ‘inhibiteur qui conduisait la population à sélectionner ces variants résistants, la fréquence du virus WT par rapport au virus résistant a augmenté de manière significative dans les jours suivant le suivi jusqu’à la quasi – élimination par le. Un sous-ensemble de ces patients a été combiné avec un sous-groupe de patients d’un autre essai de phase du télaprévir pour évaluer le devenir à long terme de ces variants en utilisant une approche de pyroséquençage ultra-profond plus sensible Avec une sensibilité Thomas et al ont trouvé que la fréquence de la résistance à une visite de suivi était pratiquement indiscernable de la valeur initiale des patients, le reste du patient hébergeant environ% de résistance environ des années après le traitement . le potentiel de dépassement des variants résistants par le virus WT, mais il existe des limites qui peuvent limiter la généralisabilité des résultats: Les essais cliniques ont utilisé une courte durée de télaprévir. L’objectif de cette analyse rétrospective était de déterminer la prévalence de ces variants résistants chez les patients n’ayant pas obtenu de RVS après des durées plus longues ou des semaines de télaprévir. Dans cette analyse, nous avons regroupé les données de séquence virale dans toutes les études de développement clinique en phase télaprévir, et incluions à la fois des patients naïfs et des patients précédemment traités Nos données suggèrent que les variants résistants sont présents chez la plupart des patients, mais pas chez tous, directement après une percée virale ou une rechute, ces variants étant plus fréquents dans les infections a que b. De plus, au fil du temps après échec du traitement, les variants résistants sont remplacés par le virus WT

Méthodes

Protocoles d’essais cliniques

ADVANCE , ILLUMINATE et RÉALISER étaient des études cliniques de phase qui ont évalué soit – ou -Week durées de traitement de télaprévir -Week télaprévir, l’avance avec soit – ou la durée -Week de peg-IFN / RBV ADVANCE / ILLUMINATE; tous conscients patients ont reçu un traitement -Week La population de patients inscrits comprenait à la fois ADVANCE naïfs de traitement, illuminera et précédemment traités RÉALISER patients, dont le dernier n’a pas atteint SVR sur un régime précédent d’interféron et de la ribavirine Les populations d’étude inscrits ont été chroniquement infectés par le Les études de génotype HCV ont été réalisées en conformité avec les directives de bonnes pratiques cliniques et de la Déclaration d’Helsinki avant le début des études, les protocoles et les formulaires de consentement éclairé ont été examinés et approuvés par les comités d’examen institutionnels de chaque site. avant de participer à toute activité liée à l’étude

Évaluation de l’ARN du VHC et analyse de la séquence de population

Les niveaux plasmatiques d’ARN du VHC ont été déterminés en utilisant la version de test COBAS TaqMan HCV / HPS de Roche. La limite inférieure de quantification était de IU / mL et la limite de détection était de – IU / mL Après échec du traitement, la séquence de la protéase NS a été déterminée comme précédemment. La sensibilité de la détection des variants minoritaires par séquençage de la population est d’environ%. En bref, la méthodologie de séquençage a utilisé la transcription inverse de l’ARN isolé à partir d’échantillons de plasma de patients. par réaction de polymérisation enzymatique d’un fragment génomique approximativement -kb La séquence nucléotidique a été déterminée par séquençage direct des amplicons, c’est-à-dire séquençage de la population virale, et la protéase NS a été déduite de la séquence nucléotidique, avec une couverture supérieure ou égale à toutes les positions nucléotidiques

Analyses statistiques

Les données de séquençage à partir du moment ou immédiatement après l’échec du traitement, par exemple, une percée virale ou une rechute, ont été considérées comme représentatives de la population virale au moment de l’échec Pour les analyses de survie, l’heure d’origine a été définie comme les analyses de survie de Kaplan-Meier ont été réalisées en version JMP et ont été confirmées de façon indépendante en utilisant des tests de la version R de Wilcoxon ont été utilisés pour confirmer les données de séquence virale disponibles après que le patient a eu un rebond viral à un taux d’ARN du VHC ≥ IU / mL et une dose de télaprévir évaluer l’hypothèse d’homogénéité des groupes comparés Globalement, l’erreur de type a été contrôlée à un niveau α d’utilisation d’une correction de Bonferroni, aboutissant à un niveau pour chacun des tests effectués. Toutes les valeurs P rapportées représentent des valeurs P non corrigées et devraient être évaluées par rapport au Bonferroni. valeur α corrigée Une analyse de survie initiale a inclus tous les patients ayant des données de séquence après échec du traitement n =, Figure, avec « l’événement de perte de résistance » supposé se produire au premier moment après la panne où aucune résistance n’a été détectée et VA / L / M / G / I, TA / S, IV a seulement, RG / K / M / T, AF / N / S / T / V et DN ont été considérés comme des variants résistants On a considéré que les patients dépourvus de variants résistants détectables au premier moment après la rupture avaient eu l’événement de perte au temps zéro. événement de perte « a également nécessité que le virus ait l’acide aminé consensuel WT aux positions associées à la résistance c.-à-d. V, T, IV [uniquement], R, A et D ou soit revenu à la valeur de référence spécifique au patient Positions Par exemple, si un patient possédait la variante RK au moment de l’échec du traitement et était RR / Q à un moment ultérieur, le patient n’aurait pas été considéré comme ayant eu l’événement de perte de résistance même si RQ n’est pas publié comme variante résistante au télaprévir

Figure Vue largeTéléchargement Diagramme de comptabilité patientLes cases bleues à gauche indiquent les analyses effectuées Tous les patients ayant des données de séquence postfaillance n = ont été utilisés pour explorer la probabilité de résistance à l’échec et au fil du temps. utilisé pour explorer la perte de variants résistants a La cause pour un patient ne présentant pas de données de séquençage post-échec a été définie hiérarchiquement dans l’ordre des puces dans la boîte bSevanty-un pour cent n = des patients avec des charges virales & lt; IU / mL ont eu l’ARN du virus de l’hépatite C indétectable, mais ont été classés comme réponse virologique non soutenue SVR pour diverses raisons, par exemple perdus de vue lors de l’évaluation SVR cPatients avec une variante résistante au départ ont été exclus du taux de perte « par variante » analyse Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; SVR, réponse virologique soutenueFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme de comptabilité patientLes cases bleues à gauche indiquent les analyses effectuées Tous les patients ayant des données de séquence postfailure n = ont été utilisés pour explorer la probabilité de résistance à l’échec et au fil du temps. Les données n = ont été utilisées pour explorer la perte de variants résistants a La cause pour un patient n’ayant pas de données de séquençage post-échec a été définie hiérarchiquement dans l’ordre des puces dans la boîte bSevanty-un pour cent n = des patients avec charges virales & lt; IU / mL ont eu l’ARN du virus de l’hépatite C indétectable, mais ont été classés comme réponse virologique non soutenue SVR pour diverses raisons, par exemple perdus de vue lors de l’évaluation SVR cPatients avec une variante résistante au départ ont été exclus du taux de perte « par variante » analyse Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; SVR, réponse virologique soutenuePour déterminer le moment de la perte de variants résistants spécifiques, les patients présentant des variants résistants avant traitement ont été exclus des analyses ultérieures explorant le délai avant la perte d’un variant résistant donné, car les populations virales de ces patients peuvent avoir des mutations rendant ces variants plus adaptés, d’où leur apparition avant traitement. Les patients sans évaluation de suivi après l’identification initiale de la variante résistante ont également été exclus de l’analyse, car ils n’étaient pas informatifs

RÉSULTATS

Population de patients et fréquence de résistance à l’échec du traitement

Un total de patients a été traité avec un régime à base de télaprévir dans les essais cliniques de phase. Le séquençage de la population virale a été réalisé à et après l’échec du traitement lors de visites avec des taux d’ARN du VHC supérieurs au dosage. échec de traitement et ont été analysés pour la présence de virus résistantsAt échec du traitement,% de patients / avaient des variants résistants au télaprevir détectables Tableau, Figure Les variants résistants étaient plus fréquents chez les patients sous-type a infectés%, / que chez les patients sous-type b infectés%, Parmi les patients avec des variants résistants détectables,% contenaient un seul variant,% contenait la combinaison VM RK, et le% restant contenait plusieurs variants résistants populations mélangées de variants simples ou en combinaison des patients avec des variants résistants présents à l’échec du traitement, était peu chevauché dans les profils de résistance selon le sous-type La majorité des patients infectés variantes portant VA%, /, TA%, /, ou AS / T%, /, alors que la majorité%; / de patients infectés avait VM%, /, RK%, /, ou la combinaison de VM et RK%, /

Profils de résistance au tableau observés dans les essais de télaprévir en phase et pourcentage de patients ayant ce profil observés comme étant de type sauvage à la fin de l’étude Sous-type a Sous-type b Résistance globale Profilea Nob Noc% Nob Noc Nc Noc Nc% VT VV / A … … … VG VG … … … VV / I … … … VV / Ld … … … VLd VV / M … … … VM TT / A VA / M … … … TA … … … TS … … … TA / S … … … II / Vd … … … RR / K … … … RK … … … RM … … … RR / T … … … RT … … … AN … … … AA / S … … … AS AA / T … … … À AS / LA TÉLÉ … … … VV / A TT / A … … … VM TSe … … … VA IV … … … VV / M RR / K … … … VV / M RK … … … VM RK … … … VL / M RK … … … VL RKf … … … VV / A RR / K … … … VA / M RR / K … … … VV / I RR / Kd … … … VV / M AA / S … … … VM AS … … … VV / M AA / T … … … TT / S RR / K … … … TS RKf … … … TS AT … … … II / V RK … … … RG DN … … … RT DN … … … VL TS IVd … … … VM TS IV … … … VV / M TT / S RK … … … VA / M TT / S RR / Kd … … … VV / M RR / K AA / S … … … VV / M RR / K AV / T … … … VM RK AA / S … … … Sous-type global a Sous-type b Résistance globale Profilea Nob noc% c Nob noc% c Nob noc% c WT VV / A … … … VA VG … … … VV / I … … … VV / Ld … … … VLd VV / M … … … VM TT / A VA / M … … … TA … … … TS … … … TA / S … … … II / Vd … … … RR / K … … … RK … … … RM … … … RR / T … … … RT … … … AN … … … AA / S … … … AS AA / T … … … À AS / T / V … … … VV / A TT / A … … … VM TSe … … … VA IV … … … VV / M RR / K … … … VV / M RK … … … VM RK … … … VL / M RK … … … VL RKf … … … VV / A RR / K … … … VA / M RR / K … … … VV / I RR / Kd … … … VV / M AA / S … … … VM AS … … … VV / M AA / T … … … TT / S RR / K … … … TS RKf … … … TS AT … … … II / V RK … … … RG DN … … … RT DN … … … VL TS IVd … … … VM TS IV … … … VV / M TT / S RK … … … VA / M TT / S RR / Kd … … … VV / M RR / K AA / S … … … VV / M RR / K AV / T … … … VM RK AA / S … … … Abréviations générales: EOS, fin d’étude; WT, type sauvage Profil de résistance à l’échec du traitementb Non, le nombre de patients observés présentant ce profil de résistance WT par EOS, le nombre et le pourcentage de patients ayant le profil de résistance donné observé à l’échec du traitement n’ayant plus de résistance détectable par séquençage par leur dernière visite dans la triade Tous les patients de cette catégorie avaient une variante résistante avant le traitement et sont exclus des analyses estimant le délai avant la perte des variants individuels. Un patient de cette catégorie avait une variante résistante avant le traitement qui est exclue du traitement. analyses estimant le délai avant la perte de variants individuelsf Cinq patients avec VL RK et les patients avec TS RK avaient un seul variant résistant avant le traitement et sont exclus des analyses estimant le délai de disparition des variants résistants.

Populations virales et évolution de la résistance après échec du traitement

Une analyse des populations virales après échec du traitement a été réalisée pour déterminer la probabilité d’un patient ayant une résistance détectable dans le temps en l’absence du médicament étudié. Tous les patients présentant des séquences virales depuis ou après l’échec du traitement ont été inclus dans cette analyse. ,% / avaient des données de séquence virale de suivi de ≥ visite après échec du traitement, avec un nombre médian global de visites de suivi, -; La figure A et un temps de suivi médian global de mois varient, -; Figure B

Figure Vue largeTéléchargement de diapositiveVisites de suivi patient permettant l’évaluation de l’évolution des variants résistants A, Histogramme du nombre de visites supplémentaires au-delà de la visite initiale après échec du traitement Les comptages d’échantillons sont listés au-dessus de chaque barre La ligne pointillée représente la médiane des visites de suivi disponibles , Histogramme de l’intervalle de temps entre la dernière visite du patient et le moment de l’échec Ceci représente le temps maximum de suivi pour l’évaluation des variants résistants Les nombres d’échantillons sont listés au dessus de chaque barre Ligne pointillée représente la médiane des mois de suivi disponiblesFigure Voir grandTélécharger Visite de suivi des patients permettant l’évaluation de l’évolution des variants résistants A, Histogramme du nombre de visites supplémentaires au-delà de la visite initiale après échec du traitement Les comptages des échantillons sont listés au-dessus de chaque barre Les lignes pointillées représentent la médiane des visites de suivi disponibles. l’intervalle de temps entre la dernière visite du patient et l’heure de l’échec Thi s représente le temps de suivi maximum pour évaluer les variants résistants. Les comptages des échantillons sont listés au dessus de chaque barre. La ligne pointillée représente la médiane des mois de suivi disponibles. En cas d’échec thérapeutique, les patients avaient des variants résistants et au moins une visite de suivi. Parmi les patients restants qui avaient encore des variants de résistance détectables lors de leur dernière visite, il y avait ≥ un an de données de séquençage de suivi. Figure Tous sauf ces patients avaient des variants résistants au moment de l’échec RK en combinaison avec VM ou VL, et par leur dernière visite, de ces patients avaient perdu des variantes

Figure View largeTélécharger la diapositiveHistogramme du temps écoulé entre l’échec du traitement et la dernière visite chez les patients ayant présenté une résistance au traitement après la dernière visite. Les échantillons sont listés au-dessus de chaque barre. Les patients infectés par le génotype a sont affichés dans le panneau supérieur. Les temps de suivi médian des mois a et b sont représentés par les lignes pointilléesFigure Vue largeTélécharger diaposHistogramme du temps écoulé entre l’échec du traitement et la dernière visite chez les patients ayant eu une résistance au traitement après la dernière visite Les patients infectés par le génotype a sont affichés dans le panneau supérieur et ceux avec b sont affichés dans le panneau inférieur Les temps médians de suivi des mois a et b sont représentés par les lignes pointillées Les populations virales deviennent significativement plus rapidement WT pour le sous-type b par rapport aux sous-type a P & lt; , test de log-rank; Figure A Le temps médian estimé à WT pour un patient était mois% intervalle de confiance [IC], -, contrairement à & lt; mois pour b patients% IC, -; Table ; Figure A Les variantes b les plus courantes VA, TA, AS / T ont eu des temps médians à la perte d’environ – mois, alors que le plus commun une VM, RK a médian temps à la perte d’environ mois, suggérant que les variantes b communes ont relativement forme physique inférieure à celle des variantes Figures B et C

Tableau Fréquence et temps jusqu’à la perte de l’analyse des variants résistants Noa% Lostb Temps médian jusqu’à la perte de résistance, mo% CIc Overalld – Overall, ad -e Overall, bd -e Par variante résistante, fan = VA – VM – TA na-nag TS – RK – RT – Variant résistant AS – AT – By, fbn = VA – VM na – nah TA – TS – AS – AT – Analyse Noa% Lostb Temps médian de perte de résistance, mo% CIc Overalld – Overall, ad -e Au total, bd -e Par variante résistante, fan = VA – VM – TA na-nag TS – RK – RT – variante AS-By-By résistante, fbn = VA – VM na-nah TA – TS – AS – AT – Abréviation : IC, intervalle de confiance n de patien Le pourcentage de patients avec un profil donné qui n’avaient plus la variante à la fin de l’étudec Kaplan-Meier estimé L’analyse «globale» inclut tous les patients avec des données de séquence à l’échec Patients avec seulement WT de type sauvage Les patients présentant une résistance lors de cette visite mais aucune donnée de suivi ne sont censés être censurés au moment zéro Les patients présentant des variants résistants au départ sont inclus dans l’analyse Les analyses de temps à événement indiquent le temps écoulé entre l’échec du traitement et l’absence de variants résistants par séquençage de la population. Notons que comme cette analyse inclut les patients avec un seul virus WT à l’échec du traitement, les estimations sont inférieures au délai de disparition des variants résistants connus. l’analyse, seuls les patients présentant un virus WT avant le traitement et présentant des variantes résistantes au moment de l’échec sont inclus Si un patient Plus qu’une variante résistante, le patient peut apporter des données à plus de deux rangées Les analyses de temps à événement estiment l’intervalle entre le moment de l’échec de la visite et le moment où un variant donné n’est plus détectable par séquençage de population; « N » indique le nombre de patients ayant une variante résistante observée à l’échec du traitement avec au moins une visite de suivi supplémentaire permettant l’évaluation de la persistance des variants résistants. Cette variante a été observée chez un seul patient; l’estimation « médiane » représente les données pour ce patient seulement. Cette variante a été observée chez deux patients b, dont seule la variante

Figure Vue grandDownload slideKaplan-Meier Estimations KM de la perte de variants résistants au télaprévir dans le temps, évaluée par l’analyse de la séquence de population Pour tous les panels, l’origine temporelle représente la première visite après échec du traitement A, les patients sont considérés comme l’une des variantes suivantes est détectée: VA / L / M / G / I, TA / S, IV a uniquement, RG / K / M / T, AF / N / S / T / V, DN « N » est le numéro des patients avec des données de séquence disponibles à ou plusieurs visites après l’échec du traitement; « N » est le nombre de patients dépourvus de variants résistants détectables à la fin de l’étude Tous les patients, y compris ceux avec des variants résistants détectables au départ a, n =; b, n =, sont inclus dans l’analyse B et C, Perte de variants individuels pour les sous-types a B et b C Seules les variantes émergentes, c’est-à-dire non présentes avant le traitement sont analysées « N » est le nombre de patients avec une variante donnée au moment de l’échec du traitement et au moins une visite de suivi; « N » est le nombre de patients dépourvus de la variante à la fin de l’étude L’analyse de KM est limitée aux variantes présentes dans ou plusieurs patients D, Temps de perte de VM et RK pour les patients avec double mutation par rapport au temps de perte de VM ou RK pour les patients avec une mutation unique Les tailles d’échantillon peuvent être dérivées de E et FE et F, Perte de VM ou RK par multiplicité de variants résistants Parmi les patients dépourvus d’un variant résistant détecté au départ et au moins visite de suivi après l’échec du traitement visite, avait la double mutation, avait VM en l’absence de RK F, et avait RK en l’absence de VM E Les observations censurées sont indiquées par des marques de hachage dans toutes les figures sauf B et C, où l’espacement du graphique empêche leur représentation claire. largeDownload slideKaplan-Meier Estimations KM de la perte de variants résistants au télaprévir dans le temps, évaluée par l’analyse de la séquence de population Pour tous les panels, l’origine temporelle représente la première visite après l’échec du traitement. e A, Les patients sont considérés comme ayant un variant résistant détectable si l’un des variants suivants est détecté: VA / L / M / G / I, TA / S, IV a uniquement, RG / K / M / T, AF / N / S / T / V, DN « N » est le nombre de patients dont les données de séquence sont disponibles lors d’autres visites après l’échec du traitement; « N » est le nombre de patients dépourvus de variants résistants détectables à la fin de l’étude Tous les patients, y compris ceux avec des variants résistants détectables au départ a, n =; b, n =, sont inclus dans l’analyse B et C, Perte de variants individuels pour les sous-types a B et b C Seules les variantes émergentes, c’est-à-dire non présentes avant le traitement sont analysées « N » est le nombre de patients avec une variante donnée au moment de l’échec du traitement et au moins une visite de suivi; « N » est le nombre de patients dépourvus de la variante à la fin de l’étude L’analyse de KM est limitée aux variantes présentes dans ou plusieurs patients D, Temps de perte de VM et RK pour les patients avec double mutation par rapport au temps de perte de VM ou RK pour les patients avec une mutation unique Les tailles d’échantillon peuvent être dérivées de E et FE et F, Perte de VM ou RK par multiplicité de variants résistants Parmi les patients dépourvus d’un variant résistant détecté au départ et au moins visite de suivi après l’échec du traitement visite, avait la double mutation, avait VM en l’absence de RK F, et avait RK en l’absence de VM E Les observations censurées sont indiquées par des marques de hachage dans toutes les figures sauf B et C, où l’espacement du graphique exclut leur représentation clairePatients avec le plus commun un profil de résistance VM RK a pris beaucoup plus de temps pour perdre les deux variantes que les patients avec VM seul P & lt; et éventuellement plus long que ceux avec RK seul P =; Figure D Le temps avant la perte de RK n’a pas varié en fonction de la multiplicité variable P =; Figure E, avec des temps médians de perte de RK d’environ mois, que le variant soit présent seul ou avec VM Bien que statistiquement non significatif après ajustement pour plusieurs tests, VM peut être conservé plus longtemps lorsqu’il est présent dans la combinaison VM RK P = ; Figure F, donnée un temps médian à la perte de mois% CI, – lorsqu’elle est présente par elle-même, comparée aux mois% IC, – lorsqu’elle est présente dans la variante de combinaison VM RKEn plus de nos évaluations pour déterminer les facteurs viraux c.-à-d. , variante spécifique résistante qui déterminent le délai avant la perte de variants résistants, nous avons également exploré si la capacité de réponse de l’hôte à peg-IFN / RBV a influencé le délai de perte de résistance. L’essai REALIZE a enregistré des échecs antérieurs de traitement par peg-IFN / RBV, les études ADVANCE et ILLUMINATE ont inclus des patients naïfs au traitement par IFN-RBV / peg-IFN Aucune différence n’a été notée dans le délai entre le traitement des patients naïfs et des patients déjà traités. Figure

Figure Vue largeTarifs de Kaplan-Meier de la perte de variants résistants au télaprévir dans le temps, par antécédent d’interféron pégylé et de ribavirine Les études ADVANCE et ILLUMINATE sont regroupées dans le groupe naïf de traitement Tous les patients de REALIZE sont inclus dans le groupe expérimenté Il n’y a pas de différence significative entre les patients ayant reçu un traitement et ceux ayant reçu un traitement par le patient dans la rétention des variants résistants Test de Wilcoxon: a, P =; b, P = Abréviation: IC, intervalle de confianceFigure View largeTélécharger le slideKaplan-Meier estimations de la perte de variants résistants au télaprévir dans le temps, par antécédent d’interféron pégylé plus ribavirine Les études ADVANCE et ILLUMINATE sont regroupées dans le groupe naïf de traitement Tous les patients de REALIZE sont inclus dans le groupe ayant reçu un traitement. Il n’y a pas de différence significative entre les patients traités et les patients non traités pour la rétention des variants résistants Test de Wilcoxon: a, P =; b, P = Abréviation: CI, intervalle de confiance

DISCUSSION

Notamment, le variant RK n’a jamais été observé chez les patients avec sous-type b dans cette étude, et VM était rare dans ce sous-type par rapport aux variantes plus courantes VA, TA, et AS / T Nos données suggèrent que les variantes qui surviennent le plus souvent dans le sous-type b ont une moins bonne condition physique que les variantes VM et RK Table; Figure B et C Fait intéressant, la co-occurrence de VM et RK vraisemblablement sur le même squelette génomique semble être plus en forme que la variante VM lorsqu’elle est présente par elle-même Figure F, mais ne semble pas améliorer la forme de la variante RK Les schémas spécifiques aux sous-types ont été expliqués comme résultant d’une barrière génétique intrinsèque différentielle entraînée par différents biais de codon Dans le cas du sous-type a, VM et RK peuvent être générés par une seule mutation de transition du codon commun à chacun de ces En revanche, chacun de ces changements d’acides aminés nécessite des mutations dans les codons b les plus communs, et notamment, ces changements sont des transversions. Notamment, alors que MV a été observée chez les patients sous-type b dans cette étude, RK n’a pas été observée dans ce sous-type. Potentiel théorique de son évolution Les variants b qui se produisent le plus souvent après échec du traitement conduisent à des variantes moins ajustées. Ces variantes moins ajustées sont également observées occasionnellement en sous-total. pe a, où ils tendent à être rapidement remplacés par le virus WT Figure B, ce qui est cohérent avec l’interprétation que la forme différentielle apparente entre a et b est une fonction de l’adaptation différentielle des variants résistants spécifiques plutôt que du sous-type HCV taux de perte de b variantes suggère une hypothèse pour l’observation que la résistance est plus fréquente après échec du traitement chez un patient% b patients%% En raison d’échantillonnage peu fréquent pendant le suivi et le fait que la concentration d’ARN du VHC doit être ≥ IU / mL Pour une amplification réussie, il existe un délai entre le déclenchement du rebond viral et le séquençage. Il est probable que des variants résistants étaient présents dans une grande partie de la population virale à l’échec du traitement chez la plupart des patients. Cependant, au moment de l’évaluation du séquençage viral En effet, le virus WT peut avoir déjà excité les populations virales résistantes chez les patients identifiés comme ayant un virus WT à l’échec. Parce que les variants VM et RK sont plus adaptés que les variants b communs, il faut plus de temps pour que le virus WT supplante ces variants de résistance, et donc une plus grande fraction de patients infectés a encore des variants résistants présents à la première évaluation. Dans ces analyses, l’aptitude virale observée est déterminée par la rétention des variants résistants après la fin du traitement, qui peut être affectée par un certain nombre de facteurs. Chez les patients qui arrêtent le traitement avant que la population virale ne soit On peut s’attendre à ce que le virus de la population compense rapidement les variants résistants. En plus de la fraction du virus WT qui peut encore rester à la fin du traitement ou pendant le suivi, la barrière génétique de la réversion vers le WT c’est-à-dire, le nombre de changements de nucléotides requis pour la réversion de novo et la capacité de réplication absolue du variant. Par conséquent, une variante peut être retenue Ces données suggèrent que les variants résistants présents à l’échec du traitement seront remplacés par le WT dans les mois qui suivent chez la plupart des patients. Deux mécanismes possibles sont Les autres maladies virales, telles que le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite B, ont des mécanismes d’archivage, tels que des formes d’ADN nucléaires de longue durée, qui permettent la réémergence de variants résistants. En revanche, le VHC n’est pas susceptible d’avoir un mécanisme d’archivage, car la réplication se produit entièrement sous forme d’ARN et dans le cytoplasme, suggérant que les taux de virus résistants dans les populations de VHC pourraient revenir aux niveaux de référence en l’absence de l’inhibiteur Bien que cette étude ne comprenait pas de techniques de séquençage plus sensibles, d’autres les matrices utilisant des techniques de séquençage massivement parallèles ou clonales ont démontré quantitativement que les niveaux de virus résistants sont comparables au départ et environ – ans après l’administration d’un traitement à base de télaprévir Bien que des essais de retraitement soient nécessaires pour comprendre la signification clinique de ces observations, pris ensemble, ces données suggèrent que le télaprévir ou d’autres inhibiteurs de la protéase pourraient potentiellement être un composant efficace des futurs schémas antiviraux à action directe multiples pour les patients qui n’ont pas obtenu de RVS avec un régime contenant un inhibiteur de la protéase.

Remarques

Remerciements Nous remercions les patients, infirmières, médecins et coordinateurs des sites d’essais cliniques L’exactitude des données a été confirmée par Andrew Davis, un employé de Vertex Pharmaceuticals, qui peut détenir des actions ou des options dans cette société. Ph.D., Kristin Stephan, Ph.D., et Erika D Reynoso, Ph.D., employés de Vertex Pharmaceuticals, qui peuvent détenir des actions ou des options dans cette société. Soutien financier Ce travail a été soutenu par Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cambridge, Massachusetts et Janssen Pharmaceuticals Titusville, New Jersey Conflits d’intérêts potentiels JCS, DJB, EZZ, JS, AMT, JD, ECM et TLK sont des employés de Vertex Pharmaceuticals et peuvent posséder des actions ou des options dans cette société NA était un employé de Vertex Pharmaceuticals au moment où cette étude a été réalisée et peut posséder des actions ou des options Dans cette société, SDM, ID, AG, MB et GP sont des employés de Janssen Pharmaceuticals et des actionnaires de Johnson & amp; Johnson IMJ a reçu des honoraires de consultation et de conférence de Abbott, Anadys Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Sciences Gilead, GlobeImmune, Human Genome Sciences, Novartis, Pharmasset, Pfizer, Roche / Genentech, Sanofi-Aventis, Schering-Plough / Merck , Tibotec, Vertex Pharmaceuticals et ZymoGenetics; et subvention / recherche d’Anadys Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GlobeImmune, Human Genome Sciences, Novartis, Pharmasset, Roche / Genentech, Schering-Plough / Merck, Tibotec et Vertex Pharmaceuticals KES a reçu des subventions institutionnelles / soutien à la recherche d’Anadys Les produits pharmaceutiques, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck, Roche, Schering-Plough et Vertex Pharmaceuticals; et a été membre du comité consultatif ou de révision de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Merck, de Pfizer, de Valeant Pharmaceuticals et de Vertex Pharmaceuticals SZ a reçu des honoraires de consultation / conférence d’Abbott, Achillion, Anadys Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb et Gilead , iTherX, Merck, Novartis, Pfizer, Pharmasset, Roche, Santaris, Tibotec / Janssen et Vertex PharmaceuticalsTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués