Effets non antimicrobiens des agents antibactériens

L’un des progrès majeurs de la médecine moderne est le développement de la chimiothérapie antimicrobienne. Cependant, de nombreux agents antibactériens ont des effets non antimicrobiens inattendus ou indésirables sur les humains. Les microbes et l’homme partagent de nombreux éléments essentiels de la vie, notamment l’ADN, l’adénosine triphosphate et d’autres voies biochimiques. Ces effets non antimicrobiens peuvent également s’avérer pharmacologiquement utiles. Les hypoglycémiants oraux, à savoir les sulfonylurées et un certain diurétique, l’acétazolamide sont des dérivés des sulfamides. L’érythromycine a été utilisée cliniquement pour son effet stimulant sur la motilité gastro-intestinale. Les macrolides, lincosamides et tétracyclines sont connus pour leurs propriétés effets immunomodulateurs Une tétracycline a été utilisée pour traiter le syndrome de l’hormone antidiurétique inappropriée Les aminosides peuvent influencer la production de mucus chez les patients atteints de fibrose kystique D’autres antimicrobiens peuvent avoir des effets secondaires non thérapeutiquement utiles, comme la diurèse osmotique administration de β-lactamines, blocage neuromusculaire des aminosides, dysglycémie des fluoroquinolones et syndrome sérotoninergique avec les oxazolidinones

La découverte d’agents antimicrobiens est l’une des plus grandes avancées de la médecine moderne Les agents antimicrobiens interagissent avec des cibles sur les bactéries, supprimant ainsi leur croissance et finissant par les détruire Un agent antimicrobien idéal cible les microbes sans affecter les cellules mammifères de la vie, y compris l’ADN, l’adénosine triphosphate ATP, et d’autres voies biochimiques, il est inévitable que les agents antimicrobiens aient des effets non antimicrobiens inattendus ou indésirables. Ces «effets indésirables» peuvent être thérapeutiquement utiles. Des modifications mineures de la structure peuvent modifier les propriétés pharmacologiques. Propriétés pharmacocinétiques Les agents pharmacologiquement utiles ayant des activités thérapeutiques non antimicrobiennes ont été dérivés des effets secondaires connus des agents antimicrobiens. Le présent article tente de passer en revue les effets non antimicrobiens des agents antibactériens couramment prescrits, en mettant l’accent sur les effets cliniques courants. applications de ces agents

Table View largeTélécharger la diapositiveMécanisme de l’action antibactérienne et des effets non antimicrobiens des agents antimicrobiens couramment prescritsTable Agrandir la photoTechnologie de l’action antibactérienne et des effets non antimicrobiens des agents antimicrobiens couramment prescrits

Sulfonamides

La chimiothérapie moderne a débuté lorsque Domagk a rapporté des effets protecteurs du prontosil contre les infections streptococciques murines . Ce développement a conduit à la découverte de nombreux composés à activité accrue contre les microbes. Les sulfonamides ont une structure de base similaire à celle de l’acide p-aminobenzoïque. nécessaire pour la synthèse de l’acide folique par les bactéries Certains des effets indésirables des sulfamides ont conduit au développement d’agents apparentés aux sulfamides qui manquent d’activité antimicrobienne. Ces agents sont plus utilisés que leur molécule mère antimicrobienne-active Hypoglycémie In, Janbon et ses collègues a noté que certains sulfamides provoquent un effet hypoglycémiant chez les animaux Le carbutamide est devenu le premier sulfonyurée à être utilisé cliniquement pour le traitement du diabète . Plus tard, le tolbutamide a été le premier sulfonylurée à être largement utilisé cliniquement. l’insuline des cellules β pancréatiques et par i Augmentation de la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline De nombreuses autres sulfonylurées ont été développées depuis et sont utilisées cliniquement aujourd’hui pour le traitement du diabète. Inhibition de l’anhydrase carbonique Lors de l’introduction du sulfanilamide, l’acidose métabolique était reconnue comme un effet secondaire Le sulfanilamide inhibait l’anhydrase, qui déshydrate le bicarbonate en anhydride carbonique Le blocage de l’anhydrase carbonique entraîne l’excrétion du bicarbonate et du sodium, provoquant ainsi une diurèse. Un certain nombre de sulfonamides ont été synthétisés et testés pour leur capacité à inhiber l’anhydrase carbonique. Cependant, son utilité en tant qu’agent diurétique est limitée au traitement du glaucome à angle ouvert. L’anhydrase carbonique est présente dans les tissus non rénaux, y compris l’œil. L’anhydrase carbonique est responsable de la formation de grandes quantités de bicarbonate dans l’humeur ciliaire. l’oeil Inhibition de l’anhydrase carbonique diminue la vitesse de formation de l’humeur aqueuse et, par conséquent, réduit la pression intraoculaire

Macrolides

Les études cliniques ont suggéré que l’érythromycine et d’autres macrolides annulaires agissent comme un agoniste du récepteur de la motiline Motilin, un peptide d’acide aminé, est censé jouer un rôle dans le contrôle les cycles cycliques de l’activité contractile qui se produisent dans le tractus gastro-intestinal pendant l’état de jeûne Des études ont suggéré qu’il existe une relation structure-activité qui expliquerait l’affinité du macrolide pour le récepteur de la motiline à la différence de l’érythromycine. par exemple, la josamycine ne stimulait pas la motilité gastro-intestinale [,,] Sur un groupe de sujets volontaires ayant reçu de l’érythromycine,% présentaient des crampes abdominales, des nausées, des vomissements ou de la diarrhée, aucun des patients traités par la josamycine [ ] Les dérivés de l’érythromycine qui améliorent la motilité gastro-intestinale mais manquent de propriétés antimicrobiennes sont en cours de développement Ces dérivés, si L’érythromycine offre actuellement au clinicien un agent thérapeutique alternatif basé sur un mécanisme d’action différent pour le traitement des états associés à l’hypomotilité gastro-intestinale. Immunomodulation L’érythromycine et d’autres macrolides ont des effets immunomodulateurs bénéfiques Les antibiotiques macrolides se sont avérés bénéfiques dans le traitement des états hypersécrétoires, tels que la panbronchiolite diffuse DPB et la mucoviscidose CF DPB est universellement considérée comme mortelle à moins d’être traitée par une érythromycine à faible dose à long terme Pseudomonas aeruginosa est un organisme commun isolé chez les patients infectés Les macrolides ont considérablement diminué la morbidité et la mortalité et ont également amélioré la fonction pulmonaire chez les patients atteints de DPB Récemment, Saiman et al. ] a évalué l’utilisation de l’azithromyc n Chez les patients atteints de mucoviscidose qui souffraient d’une infection chronique due à P. aeruginosa, on a constaté que les patients recevant de l’azithromycine ou du placebo recevaient une amélioration de la fonction pulmonaire, de la fonction nutritionnelle et de la qualité de vie, ainsi que de l’azithromycine. Abaissement des taux d’exacerbation pulmonaire La classe d’antibiotiques antibactériens macrolides n’ayant pas d’activité antipsychtonique significative, l’amélioration ne peut pas être attribuée à un effet antibactérien. Le mécanisme par lequel les macrolides sont efficaces dans le traitement des affections hypersécrétoires, tels que DPB et CF, n’est pas Complètement compris Plusieurs théories ont été proposées concernant l’efficacité des macrolides dans le traitement des affections hypersécrétoires. D’abord, les macrolides ont des effets immunomodulateurs sur différentes voies du processus inflammatoire; par conséquent, ils réduisent la migration des neutrophiles vers le site en supprimant l’activité chimiotactique des neutrophiles dans les poumons [,,] Les macrolides peuvent également modifier directement ou indirectement les fonctions neutrophiles, car ils atteignent des concentrations intracellulaires élevées. sur le gène CFTR du régulateur transmembranaire CF Troisièmement, l’effet immunomodulateur des macrolides est basé sur leur action antioxydante [,,] Le traitement à l’érythromycine diminue significativement la capacité d’oxydation intracellulaire en neutrophiles D’autres études suggèrent que les macrolides ont un effet bénéfique sur la libération de cytokines, y compris la prostaglandine E et TNF-α, et sur la production d’oxyde nitrique Saiman et al ont évalué l’azithromycine pour son effet sur les marqueurs inflammatoires-IL- et l’élastase neutrophile chez les patients atteints de mucoviscidose. que les patients qui ont reçu de l’azithromycine ont présenté une diminution significative de l’élastase des neutrophiles, mais aucun changement dans la production. de IL-Les propriétés immunomodulatrices des macrolides peuvent être thérapeutiquement bénéfiques pour les patients souffrant d’inflammation chronique des voies aériennes, y compris la sinusite chronique, la bronchopneumopathie chronique obstructive et l’asthme Les macrolides ont un effet épargnant des stéroïdes chez les patients asthmatiques. [Clarithromycine a été évaluée pour son effet sur la production d’expectorations chez les patients souffrant d’infections respiratoires chroniques Clarithromycine réduit significativement la production d’expectorations sans modifier le nombre total d’unités formant des colonies bactériennes par gramme d’expectoration ou la flore bactérienne dans les expectorations Comme modificateurs de la réponse biologique, les macrolides peuvent être bénéfiques dans le traitement des maladies respiratoires chroniques. Des essais randomisés, contrôlés par placebo à grande échelle sont nécessaires pour confirmer l’efficacité des macrolides pour le traitement de ces maladies et pour déterminer les conséquences à long terme de ces maladies. utilisation prolongée d’antibiotiques macrolides Cette information peut mener au développement de composés apparentés qui améliorent les propriétés immunomodulatrices mais qui manquent de propriétés antimicrobiennes

Lincosamides

La clindamycine, antibiotique de la lincosamide, n’a pas de lien chimique avec les macrolides, mais possède de nombreuses propriétés biologiques semblables à celles des macrolides, notamment son effet sur le ribosome S. La clindamycine est couramment utilisée en association avec la pénicilline pour traiter le streptocoque du groupe A infections à pyogenes Il existe des raisons potentielles d’ajouter de la clindamycine au traitement de ces cas, y compris la capacité de la clindamycine à supprimer la synthèse des toxines bactériennes; ses effets immunomodulateurs; et l’absence d’effet inoculum, car la clindamycine agit sur le ribosome Les organismes S pyogenes portent une protéine M, une molécule qui accroît la virulence bactérienne, à leur surface Les souches riches en protéines M empêchent l’opsonisation par le sérum humain normal et la phagocytose subséquente par les leucocytes polymorphonucléaires humains Gemmell et al ont évalué une souche de S pyogenes M-positive cultivée dans différentes concentrations de clindamycine à des niveaux inférieurs à la CMI Les streptocoques exposés à la clindamycine pendant la phase de croissance Les auteurs ont suggéré que certains antibiotiques, tels que la clindamycine, pourraient augmenter l’absorption de micro-organismes par les cellules phagocytaires de l’hôte. Ces effets immunomodulateurs de la clindamycine pourraient expliquer la plus grande efficacité de la clindamycine traitement des infections dues à S pyogenes, comparé à l’efficacité des pénicillines utilisées seules

Les tétracyclines et leurs dérivés

cascade inflammatoire Les effets bénéfiques des tétracyclines sur l’immunomodulation et les effets des tétracyclines sur la sécrétion d’hormone antidiurétique sont passés en revue ci-dessous. Immunomodulation Les tétracyclines ont été fréquemment utilisées pour le traitement des troubles parodontaux, en raison de leurs propriétés antimicrobiennes. Les tétracyclines ont la capacité d’inhiber les MMP des métalloprotéinases matricielles, probablement en raison de leur capacité à chélater le zinc du site actif des MMP. Les MMP appartiennent à une famille d’enzymes Les MMP peuvent jouer un rôle vital dans la dégradation de la fonction physiologique de la matrice extracellulaire, y compris la cicatrisation, la résorption osseuse et l’involution mammaire En outre, les MMP peuvent contribuer aux conditions pathologiques, y compris la polyarthrite rhumatoïde. , maladie coronarienne, et Ces tétracyclines ont été étudiées pour leur potentiel d’utilisation en cancérothérapie, sur la base de leur activité anti-MMP [- Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l’efficacité des tétracyclines et déterminer si elles jouent un rôle clinique dans le traitement du cancer. On a également rapporté que les tétracyclines diminuent directement ou indirectement divers autres médiateurs inflammatoires tels que le TNF, l’IL-, l’élastase neutrophile, l’acide nitrique. oxydes, et intermédiaires réactifs de l’oxygène [, -] Tous ces médiateurs inflammatoires sont connus pour avoir un rôle dans les troubles inflammatoires aigus et chroniquesTetracyclines peuvent également jouer un rôle vital dans l’avenir du traitement du choc toxique induit par superantigène, sur la base de leur capacité à réguler à la baisse diverses cytokines pro-inflammatoires et chimiokines induites par l’exotoxine staphylococcique Shapira et al suggère que la doxycycline peut altérer la physiopathologie du choc toxique et qu’elle pourrait avoir une utilité potentielle dans le traitement du choc toxique induit par le superantigène. La doxycycline bloquait les cellules épithéliales induites par les lipopolysaccharides et prévenait l’endotoxémie létale in vivo [ Ainsi, les tétracyclines ont un avantage unique en modifiant une variété de médiateurs inflammatoires, ce qui en fait des agents attractifs pour le traitement des troubles inflammatoires aigus et chroniques, y compris la gingivite, la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrose et le syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les tétracyclines actuellement disponibles pour le traitement des troubles inflammatoires sont préoccupées par l’émergence de la résistance aux antibiotiques résultant de l’activité antimicrobienne des tétracyclines. Pour surmonter cette préoccupation, on a synthétisé des tétracyclines chimiquement modifiées non antimicrobiennes qui manquent d’activité antimicrobienne tout en conservant leur puissante activité. inhibition des médiateurs inflammatoires Par conséquent, les tétracyclines sont d’excellents candidats pour l’étude comme médicaments pour le traitement des troubles inflammatoires, y compris l’arthrose L’essai National Institutes of Health est le premier grand essai pour évaluer une tétracycline pour le traitement d’un trouble inflammatoire Neuroprotection Récemment, l’utilisation de la minocycline, une tétracycline de deuxième génération, comme neuroprotecteur a suscité un intérêt croissant On pense que l’effet neuroprotecteur de la minocycline résulte de son inhibition de la libération mitochondriale du cytochrome c et de la microgliosie As résultat de cette découverte, la minocycline a été évaluée dans des études animales impliquant de nombreuses maladies cérébrales Des recherches supplémentaires détermineront si la minocycline peut être utile en tant qu’agent neuroprotecteur pour le traitement d’affections aiguës de la moelle épinière, de la sclérose en plaques ou lésion cérébrale ischémique focaleLe syndrome de hormone antidiurétique SIADH La déméclocycline est un antibiotique tétracycline ayant une activité antibactérienne similaire à celle des autres tétracyclines. La principale utilisation clinique de la déméclocycline est le traitement du SIADH. SIADH est un trouble de l’osmorégulation normale des fluides corporels qui entraîne la rétention d’eau libre et Singer et Rotenberg ont observé une polyurie induite par la déméclocycline dans un groupe de patients traités pour des troubles cutanés troubles du rythme cardiaque. Ces chercheurs ont conclu que la déméclocycline avait la capacité d’inhiber la formation et l’action de l’adénosine monophosphate cyclique dans le canal collecteur de la tubule rénal La déméclocycline semble produire un diabète néphrogénique inspiré prévisible, réversible et dose-dépendante lorsqu’elle est administrée à des doses de – mg / jour Plusieurs rapports ont documenté l’efficacité de la déméclocycline dans le traitement du SIADH Par conséquent, la déméclocycline a été recommandé pour les patients avec SIADH qui ne répondent pas facilement aux estriction

Aminoglycosides

Les aminoglycosides ont été utilisés pendant des décennies en raison de leur activité contre un ensemble de pathogènes à Gram négatif. Nous examinerons les propriétés de blocage neuromusculaire des aminoglycosides et, en outre, l’utilisation des aminoglycosides dans le traitement des patients atteints de CFNeuromuscular blocus In, Pridgen un cas de dépression respiratoire résultant d’une interaction néomycine-éther Un blocage neuromusculaire a été observé en association avec divers aminoglycosides, dont la néomycine, la streptomycine, la kanamycine, la tobramycine, la gentamicine, l’amikacine et la nétilmicine. effet indésirable potentiellement létal secondaire à l’administration d’aminoglycosides et responsable d’une insuffisance respiratoire et d’un retard de sevrage chez un patient. Le risque de blocage neuromusculaire induit par l’aminoglycoside semble augmenter en association avec la présence de certains états cliniques, par exemple , maladie rénale sous-jacente, unde maladie neuromusculaire, botulisme et hypocalcémie ou administration concomitante de relaxants musculaires, par exemple, d-tubocurarine, chlorure de succinylcholine, ou anesthésiques similaires [,, -] Des études animales évaluant le blocage neuromusculaire ont indiqué que les aminoglycosides inhibent la libération présynaptique de L’internylcholine et empêcher l’internalisation du calcium dans la région présynaptique de l’axone [,,,,] L’internalisation du calcium doit avoir lieu avant la libération d’acétylcholine De plus, des études animales ont montré que les aminoglycosides peuvent atténuer la réponse des récepteurs postsynaptiques à l’acétylcholine Ces études ont permis de cerner les différences dans le blocage neuromusculaire produit par les aminoglycosides, car elles partagent une structure chimique commune mais peuvent produire un blocage neuromusculaire différemment La néomycine est plus active à la jonction présynaptique, alors que la streptomycine ou la nétilmicine est plus active à la jonction postsynaptique [, ,,] Le gluconate de calcium s’est avéré efficace pour inverser le blocage neuromusculaire induit par les aminoglycosides et constitue le traitement de choix La néostigmine s’est également avérée efficace; cependant, la réponse associée est variable CFTRgene CF, une maladie héréditaire autosomique récessive létale, affecte le plus souvent les populations blanches La maladie est causée par une mutation dans le gène CFTR qui conduit à un dysfonctionnement de la protéine CFTR Les mutations prématurées du gène sont relativement fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose La protéine CFTR régule le transport du chlorure et du sodium dans les cellules épithéliales sécrétoires et un dysfonctionnement de la protéine CFTR entraîne la production de sécrétions visqueuses . infections respiratoires dues à Staphylococcus aureus et P aeruginosa En raison de leur activité antimicrobienne, les aminoglycosides sont fréquemment utilisés pour le traitement de la mucoviscidose, principalement contre les infections à P. aeruginosa. En plus de leur activité antimicrobienne, les aminosides peuvent présenter un avantage supplémentaire chez certains patients atteints de mucoviscidose. en ce qu’ils suppriment les codons de terminaison prématurés, ce qui permet de Récemment, Wilschanski et al ont évalué les effets de la gentamicine topique sur la fonction CFTR dans les cellules de la muqueuse nasale des patients atteints de mucoviscidose. Les patients ont reçu des gouttes de gentamicine ou un placebo dans chaque narine fois par jour pendant plusieurs jours. La gentamicine a rétabli la fonction CFTR chez ~% des patients atteints de mucoviscidose qui avaient des mutations stop dans le gène CFTR Gentamicin s’est révélée plus efficace chez les patients homozygotes pour des mutations stop que chez les patients hétérozygotes pour des mutations stop. On pense que les codons de terminaison par les aminoglycosides se lient au centre de décodage de l’ARNr pendant la traduction des transcrits non-sens Une altération de la conformation de l’ARN résulte de cette liaison qui réduit la précision de l’appariement codon-anticodon est nécessaire pour déterminer l’application clinique des aminoglycosides pour la régulation du gène CFTR

Fluoroquinolones

Depuis l’introduction des fluoroquinolones FQ dans les s, les FQ ont été largement utilisés pour traiter une variété d’infections. Les FQ sont parmi les agents les plus fréquemment prescrits en raison de leur large spectre d’activité, de leur bonne tolérabilité et d’une excellente absorption orale. Menzies et al ont présenté des rapports de patients ayant eu une hypoglycémie induite par la gatifloxacine. Tous les patients étaient âgés et avaient des antécédents de diabète sucré de type lors d’un traitement oral. agents hypoglycémiants Pour chaque patient, le taux de glucose sérique a diminué significativement après l’administration de gatifloxacine et est revenu à un niveau considéré comme normal après l’arrêt de la gatifloxacine. Le mécanisme exact de l’effet des FQ sur l’homéostasie glucidique est inconnu. Aucune pharmacocinétique n’a été signalée. interaction entre la gatifloxacine et l’hypoglycémie orale Une étude menée auprès de patients atteints de diabète sucré non insulino-dépendant et recevant un traitement d’entretien au glyburide n’a révélé aucun effet de la gatifloxacine sur l’homéostasie glucidique D’autre part, Gajjar et al ont évalué les effets de la gatifloxacine sur le glucose. La gatifloxacine n’a eu aucun effet sur l’homéostasie du glucose, la fonction des cellules ß pancréatiques ou les taux sériques de glucose à long terme pendant le jeûne. Cependant, la gatifloxacine a produit une augmentation modeste et transitoire de la glycémie. les taux sériques d’insuline à h après l’administration de la dose donnée le jour Gajjar et al suggèrent qu’il pourrait y avoir un effet stimulateur direct de la gatifloxacine sur la fonction des cellules β pancréatiques Maeda et al ont trouvé chez le rat divers FQ peut augmenter la libération d’insuline par les cellules des îlots pancréatiques Récemment, Zunkler et Wos ont rapporté les effets des FQ sur la pompe K / ATP dans les cellules β o Le pancréas Lomefloxacin a augmenté la sécrétion d’insuline, tandis que la norfloxacine a produit des effets minimes. Ainsi, il est postulé que différents FQ peuvent avoir des effets variables sur la pompe K / ATP dans les cellules β du pancréas. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider le mécanisme exact. des FQ sur l’homéostasie du glucose et pour déterminer s’il s’agit d’un effet de classe

Oxazolidinones

Le linézolide est le premier agent d’une nouvelle classe d’antibiotiques antibactériens, les oxazolidinones, récemment approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des infections Gram-positives, y compris les infections dues aux entérocoques résistants à la vancomycine et à la méthicilline Chez les volontaires de l’étude, le linézolide peut potentialiser les effets adrénergiques de la phénylpropanolamine ou de la pseudoéphédrine L’administration concomitante de linézolide et d’agents sérotoninergiques n’a pas été associée à la sérotonine. En raison de l’approbation du linézolide par la Food and Drug Administration des États-Unis, plusieurs cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés en association avec l’utilisation concomitante de linézolide et d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, soit le chlorhydrate de paroxétine, citalopram, et ser Le syndrome sérotoninergique est une hyperactivité neuromusculaire caractérisée par des tremblements, un clonus, un myclone et une hyperréflexie, un état mental altéré et une hyperactivité autonome (diaphorèse, fièvre, mydriase, tachycardie et tachypnée) [ ] La prise en charge du syndrome sérotoninergique est largement favorable

β-lactames

Les antibiotiques β-lactamines ont des activités non antibactériennes connues, y compris l’inhibition plaquettaire, la réaction de type disulfirame associée à la présence de la chaîne latérale méthyl-tétrazol-thiol et la diurèse osmotique. Ces activités n’ont pas d’usage thérapeutique et ne seront pas abordées dans le présent article.

Conclusion

La chimiothérapie antimicrobienne a permis de guérir des infections potentiellement mortelles et de réaliser que les médicaments peuvent avoir des effets inattendus ou indésirables autres que les effets recherchés. L’érythromycine a été utilisée cliniquement pour son effet stimulant sur la motilité gastro-intestinale. les agents thérapeutiques seront dérivés des macrolides ou des tétracyclines pour leurs propriétés immunomodulatrices La connaissance de ces effets non intentionnels peut être utile, car des agents thérapeutiques ou des indications thérapeutiques ont été dérivés de ces agents antibactériens.

Remerciements

Soutien financier Aucun des deux auteurs n’a reçu de financement externe pour la rédaction de cet article. Conflits d’intérêts potentiels JST figure sur la liste des orateurs d’Ortho-McNeil, de Bayer, de Pfizer, d’Aventis et de Wyeth TRP: no conflict |

Modification de l’incidence de la neuropathie périphérique symétrique associée au médicament par les facteurs de l’hôte et de la maladie dans la cohorte d’étude sur le VIH chez les patients externes