Composés de cyclopropanamine et leur utilisation

Titre: Composés de cyclopropanamine et leur utilisationNuméro de demande de brevet: WO2015156417Date de publication: 15 octobre 2015Priority Application: JP2014-082057Priority date: April 11th, 2014Inventors: Matsumoto , S .; Hattori, Y .; Toyofuku, M .; Morimoto, S .; Daini, M .; Kojima, T .; Kaku, T .; Ito, M.Assignee Société: Takeda PharmaceuticalsDisease Area: CNSBiological Cible: Déméthylase-lysine spécifique-1Summary: Emballage de l’ADN dans les nucléosomes dans les cellules eucaryotes dépend de l’utilisation appropriée des histones. Ces protéines hautement basiques sont le composant principal de la chromatine, agissent comme une bobine pour l’enroulement de l’ADN et sont régulées par des processus de méthylation et de déméthylation. La déméthylase 1 spécifique de la lysine (LSD1) est une enzyme dépendant de FAD qui déméthylate les lysines mono- et diméthylées dans l’histone 3. L’inhibition de cette enzyme entraîne une augmentation de la méthylation de l’histone 3. En outre, les changements dans la teneur en méthylation de l’histone 3 ont été liés à des altérations dans l’expression des gènes. Les inhibiteurs du LSD1 sont actuellement examinés en tant qu’agent thérapeutique novateur pour le traitement d’un certain nombre d’états pathologiques, notamment la schizophrénie, le syndrome de Rett, le syndrome du X fragile, la maladie d’Alzheimer, l’épilepsie et la toxicomanie. La présente invention concerne une série d’inhibiteurs de la cyclopropanamine fonctionnalisés de LSD1 et leur utilisation dans le traitement des conditions susmentionnées.Classes de composés importantes: Définitions: A est un groupe hétérocyclique éventuellement substitué, ou un groupe hydrocarbure éventuellement substitué; B est un cycle choisi parmi ( 1) un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons éventuellement fusionné avec un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, et (2) un cycle benzène condensé avec un cycle à 5 ou 6 chaînons facultativement substitué, dans lequel l’anneau représenté par B est éventuellement substitué et se lie, par l’intermédiaire de deux atomes de carbone adjacents avec un atome intermédiaire, à un groupe représenté par la formule et un groupe représenté par les formules R1, R2, R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d’hydrogène, éventuellement substitué. un groupe hydrocarboné, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué; A et R1 sont éventuellement liés l’un à l’autre pour former, avec l’atome d’azote adjacent, un cycle éventuellement substitué groupe ic; et R2 et R3 sont éventuellement liés l’un à l’autre pour former, conjointement avec l’atome d’azote adjacent, un groupe cyclique éventuellement substitué, ou un de ses sels. Structures clés: Récents articles de revue: Inhibiteurs de lysine-déméthylases, Suzuki T .; Miyata N. Journal de la chimie médicinale; 2011, 54, 24, 8236 et # x02013; 8250. [PubMed] histone déméthylase 1 spécifique à la lysine (LSD1): Une cible moléculaire potentielle pour la thérapie des tumeurs, Chen Y .; Jie W .; Yan W .; Zhou K .; Revues Xiao Y.Critical dans l’expression des gènes eucaryotes; 2012, 22, 1, 53 – 9. [PubMed] déméthylase 1 Lysine-spécifique comme une cible thérapeutique potentielle, Stavropoulos P .; Hoelz A.Expert opinion sur les cibles thérapeutiques; 2007, 11, 6, 809 et # x02013; 20. [PubMed] Essai biologique: Essai d’inhibition de la déméthylase-1 (LSD1) spécifique de la lysine: Un composé d’essai dissous dans du DMSO a été ajouté à une solution réactionnelle (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), BSA 0,1%, DTT 1 mM ) contenant l’enzyme LSD1, et le mélange a été mis à réagir à température ambiante pendant 60 minutes. Une solution de peptide K4 mono-méthylée biotine-histone H3 (NH2-ART (meK) QTARKSTGGKAPRKQLAGGK (biotine) -CONH2) a été ajoutée pour démarrer la réaction. Après réaction à température ambiante pendant 5 minutes, une solution de 2-PCPA a été ajoutée pour terminer la réaction. Une solution de détection (fluorure de potassium 800 mM, BSA 0,1%) contenant un anticorps antihistone H3 marqué à l’europium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) et de la streptavidine-XL665 (Cisbio) a été ajoutée et le mélange a été laissé reposer pendant 60 minutes. Une fluorescence résolue dans le temps (excitation 320 nm, émission 615 nm, 665 nm) a été mesurée par Envision (PerkinElmer). Le taux inhibiteur de LSD1 (%) du composé d’essai a été calculé par la formule suivante: taux inhibiteur (%) = (1 – (nombre de composés d’essai – blanc) / (témoin – × 100Le compte du mélange réactionnel enzymatique LSDl dans des conditions de non-adjonction de composé est indiqué comme témoin, et le compte dans les conditions de non-adjonction et de non-adjonction de l’enzyme LSD1 est indiqué en blanc. Une concentration nécessaire pour atteindre 50% taux inhibiteur a été prise comme valeur IC50.Biological Data: Test d’inhibition de la déméthylase-1 (LSD1) spécifique à la lysineClaims: 20 revendications totales16 composition des revendications de matière4 revendications de la méthode d’utilisationVoir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs déclarent intérêt financier.